AUBAGIO

Teriflunomida

Comprimidos recubiertos

1. NOMBREDEL MEDICAMENTO

AUBAGIO ® (Teriflunomida) 14 mg comprimidosrecubiertos

2. COMPOSICIÓNCUALITATIVAY CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto de AUBAGIO contiene:

Ingrediente activo: teriflunomida 14 mg.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 72 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

3. INFORMACIÓN CLINICA

3.1INDICACIONES TERAPEUTICAS

AUBAGIO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple (EM) remitente recurrente (ver propiedades farmacodinámicas, para información de interéssobre la población en la que la eficacia ha sido establecida).

3.2DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN

Un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple debe iniciar y supervisar el tratamiento.

Posología

La dosis recomendada de AUBAGIO es de 14 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

AUBAGIO se debe utilizar con precaución en pacientes de 65 o más años debido a la falta de datos suficientessobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal

No será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave que no estén en diálisis.

No se evaluó a los pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis. AUBAGIO está contraindicada en esta población (ver sección Contraindicaciones).

Insuficiencia hepática

No será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. AUBAGIO está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección Contraindicaciones).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de AUBAGIO en niños desde los 10 hasta menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica para AUBAGIO en niños de 0 a 10 años para el tratamiento de esclerosis múltiple. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos se administran por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua. AUBAGIO puede tomarse con o sin comida.

3.3CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de Excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Mujeres embarazadas o en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con AUBAGIO y, a partir de entonces, siempre que los niveles de plasma estén por encima de 0,02 mg/l (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento (Ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Mujeres en periodo de lactancia (Ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Pacientes con estados de inmunodeficiencia graves, por ejemplo,síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Pacientes con un importante deterioro de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significativas.

Pacientes con una infección activa grave, hasta que ésta se resuelva (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia renal grave en tratamiento con diálisis, ya que no hay experiencia clínica suficiente en este grupo de pacientes.

Pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo,síndrome nefrótico.

3.4ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Teratogenicidad:

Teriflunomida puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La teratogenicidad y la letalidad embrionaria-fetal tuvieron lugar en los estudios de reproducción en varias especies animales a exposiciones plasmáticas de teriflunomida, similares o inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos (MHRD por sus siglas en inglés) de 14mg/día. Teriflunomida está contraindicada para su uso en mujeres embarazadas y en mujeres en edad reproductiva que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Monitorización:

Antes del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento con AUBAGIO se debe evaluar:

  • Presión arterial
  • Alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT/SGPT)
  • Recuento sanguíneo completo incluyendo recuento de leucocitos y recuento de plaquetas.

Durante el tratamiento

Durante el tratamiento con AUBAGIO se debe monitorizar:

  • Presión arterial
    • Controlar de forma periódica
  • Alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica-pirúvica sérica (ALT/SGPT)
    • Las enzimas hepáticasse deben evaluar cada dossemanas durante los primeros 6meses de tratamiento, y cada 8 semanas a partir de entonces o según los síntomas y signos clínicos, como náuseas sin explicación, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura. Para elevaciones de ALT (SGPT) de entre 2 y 3 veces el límite superior normal,se debe realizar un control semanal.
  • Se deben realizar recuentos sanguíneos completos según signos y síntomas clínicos (por ejemplo, infecciones) durante el tratamiento.

Procedimiento de eliminación acelerada

AUBAGIO se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, tarda una media de 8 meses en alcanzar concentraciones en plasma inferiores a 0,02 mg/l, aunque debido a la variación individual en el aclaramiento de las sustancias, puede tardar hasta 2 años. Se puede utilizar un procedimiento de eliminación acelerada en cualquier momento tras la interrupción del tratamiento con AUBAGIO (para detalles del procedimiento ver las secciones Fertilidad, embarazo y lactancia y Propiedades farmacocinéticas).

Efectos hepáticos

Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas en pacientes en tratamiento con AUBAGIO (ver sección Reacciones Adversas). Este aumento se observa mayoritariamente durante los 6 primeros meses de tratamiento.

El tratamiento con AUBAGIO debe interrumpirse si se sospecha daño hepático; debe considerarse la interrupción del tratamiento con AUBAGIO si se confirman enzimas hepáticas aumentadas (más del triple del LSN).

Los pacientes con una enfermedad hepática preexistente y/o que consuman cantidades importantes de alcohol pueden tener mayor riesgo de desarrollar enzimas hepáticas aumentadas al tomar AUBAGIO y deben ser monitorizados estrechamente porsi mostraran signos de enfermedad hepática.

Hipoproteinemia

Ya que AUBAGIO está altamente ligada a las proteínas y su unión depende de las concentraciones de albúmina, se espera que las concentraciones de AUBAGIO libre en plasma aumenten en pacientes con hipoproteinemia, por ejemplo, con síndrome nefrótico. AUBAGIO no debe utilizarse en pacientes con situaciones de hipoproteinemia grave.

Presión arterial

Puede producirse una elevación de la presión arterial durante el tratamiento con AUBAGIO (ver sección reacciones adversas).Debe comprobarse la presión arterial antes de comenzar eltratamiento con AUBAGIO y, de forma periódica, a partir de entonces. Se debe tratar adecuadamente el aumento de la presión arterial antes y durante el tratamiento con AUBAGIO.

Infecciones

En pacientes con una infección activa grave, el inicio del tratamiento con AUBAGIO se debe retrasar hasta su resolución.

En estudios controlados mediante placebo, no se observó un aumento de las infecciones graves con AUBAGIO(Ver sección Reacciones adversas).No obstante, debido al efecto inmunomodulador deAUBAGIO, si un paciente desarrolla una infección grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con AUBAGIO y se deben volver a valorar los beneficios y los riesgos antes de volver a iniciarlo. Debido a su prolongada semivida,se puede considerar la eliminación acelerada con colestiramina o carbón activado.

Se debe indicar a los pacientes en tratamiento con AUBAGIO que notifiquen a un médico sisufren síntomas de infección. Los pacientes con infecciones activas agudas o crónicas no deben iniciar el tratamiento con AUBAGIO hasta su resolución.

Se desconoce la seguridad de AUBAGIOen pacientes con tuberculosislatente, ya que no se realizó de forma sistemática un cribado de tuberculosis en los estudios clínicos. En pacientes positivos en las pruebas de diagnóstico de cribado de la tuberculosis, se debe realizar un tratamiento médico estándar antes de empezar el tratamiento con AUBAGIO.

Reacciones respiratorias

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) incluida neumonitis intersticial aguda con el uso teriflunomida durante la post-comercialización. Se han notificado casos de EPI y empeoramiento de EPI preexistente durante el tratamiento con leflunomida, el compuesto original de AUBAGIO. El riesgo de padecer EPI aumenta en pacientes que tenían antecedentes de EPI mientras estaban en tratamiento con leflunomida.

EPI puede suceder de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento con una presentación clínica variable.

EPI puede resultar mortal. Los síntomas pulmonares, de nueva aparición o empeoramiento de los mismos, como tos persistente y disnea, pueden ser motivo de interrupción del tratamiento y de exploraciones complementarias, según proceda. Si fuera necesaria la interrupción del tratamiento, se debe considerar el inicio de un procedimiento de eliminación acelerada.

Efectos hematológicos

Se observó un descenso medio del recuento de leucocitos (<15% de los niveles basales (ver sección Reacciones adversas). La disminución en el recuento promedio se produjo durante las primeras 6 semanas, luego se estabilizó con el tiempo durante el tratamiento. El efecto sobre los glóbulos rojos (<2%) y plaquetas (<10%) fue menos pronunciado. Como precaución, debe haber un hemograma completo reciente disponible, que incluya fórmula leucocitaria y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con AUBAGIO y se debe valorar el hemograma completo durante el tratamiento con AUBAGIO según lo indiquen los signos y síntomas clínicos (por ejemplo, infecciones).

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenias preexistentes, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o con riesgo de supresión de médula ósea, aumenta el riesgo de alteraciones hematológicas. Si tales efectos se producen, se debe considerar el procedimiento de eliminación acelerada (ver anteriormente) para reducir los niveles de AUBAGIO en plasma. En caso de reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debe interrumpir el tratamiento con AUBAGIOy cualquiertratamiento mielosupresorsimultáneo y se debe considerar un procedimiento de eliminaciónacelerada.

Reacciones cutáneas

Teriflunomida puede causar anafilaxis y reacciones alergénicas graves. Los signos y síntomas incluyen disnea, urticaria y angioedema de labios, ojos, garganta y lengua."

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con AUBAGIO post-comercialización (incluyendo síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)

En pacientes tratados con leflunomida, el compuesto original, también se han notificado casos muy raros de reacciones al medicamento con eosinofilia y síntomassistémicos(RMESS).

Informar a los pacientes de los signos y síntomas de anafilaxis y angioedema, así como de los signos y síntomas que pueden indicar una reacción cutánea grave. Informar a los pacientes que una fiebre asociada con signos de otra afección del sistema de órganos (por ejemplo, erupción cutánea, linfadenopatía o disfunción hepática) puede estar relacionada con el fármaco."

En caso de estomatitis ulcerosa, se debe interrumpir la administración de AUBAGIO. Si se observan reacciones cutáneas y/o de las mucosas que aumentan la sospecha de reacciones graves generalizadas de la piel (síndrome de StevensJohnson o necrólisis epidérmica tóxica-síndrome de Lyell),se debe interrumpir el tratamiento con AUBAGIO y otros posibles tratamientos asociados, e iniciar un procedimiento de eliminación acelerada de inmediato. En tales casos, los pacientes no se deben re-exponer a AUBAGIO (ver sección Contraindicaciones).

Se han notificado casos nuevos de psoriasis (incluida la psoriasis pustulosa) y empeoramiento de la psoriasis preexistente durante el uso de teriflunomida. Se podría considerar la retirada del tratamiento y el inicio de un método de eliminación acelerada teniendo en cuenta la enfermedad y los antecedentes médicos del paciente.

Neuropatía periférica

Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes en tratamiento con AUBAGIO (ver sección Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes mejoraron trasinterrumpir eltratamiento con AUBAGIO. Sin embargo, hubo una amplia variabilidad en el desenlace final, es decir, en algunos pacientes la neuropatía se resolvió y algunos pacientes tuvieron síntomas persistentes. Si un paciente en tratamiento con AUBAGIO desarrolla una neuropatía periférica confirmada, se debe considerar la interrupción del tratamiento con AUBAGIO y realizar un procedimiento de eliminación acelerada.

Vacunación

Dos estudios clínicos han mostrado que la vacunación con neoantígenos inactivados (primera vacunación), o antígeno de recuerdo (reexposición) fue segura y eficaz durante el tratamiento con AUBAGIO. El uso de vacunas atenuadas vivas puede conllevar un riesgo de infecciones y, por tanto, se debe evitar.

Tratamientosinmunosupresores o inmunomoduladores

Ya que la leflunomida es el componente original de la AUBAGIO, no se recomienda su administración simultánea.

No se ha evaluado la administración conjunta de tratamientos antineoplásicos o inmunosupresores utilizados para el tratamiento de la EM. Los estudios de seguridad, en los que AUBAGIO se administró de forma simultánea con interferón beta o acetato de glatirámero durante periodos de hasta un año, no revelaron ningún problema de seguridad específico, pero se observó un mayor índice de reacciones adversas en comparación con la monoterapia con AUBAGIO. No se ha establecido la seguridad a largo plazo de estas combinaciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Cambio desde o a AUBAGIO

Según los datos clínicos relacionados con la administración simultánea de AUBAGIO con interferón beta o acetato de glatirámero, no se requiere un periodo de espera al iniciar AUBAGIO tras interferón beta o acetato de glatirámero, o al iniciar interferón beta o acetato de glatirámero tras AUBAGIO.

Debido a la larga semivida de natalizumab, la exposición simultánea y, por tanto, los efectos inmunes simultáneos, pueden darse hasta 2-3 meses después de la interrupción de natalizumab si AUBAGIO se inició de forma inmediata. Por tanto, se requiere precaución a la hora de cambiar pacientes de natalizumab a AUBAGIO

Según la semivida de fingolimod, es necesario un intervalo de 6 semanassin tratamiento para su eliminación de la circulación y un periodo de 1 a 2 meses para que los linfocitos vuelvan a sus niveles normales tras la interrupción de fingolimod. Si se inicia AUBAGIO durante este intervalo se provocará una exposición simultánea al fingolimod. Esto puede provocar un efecto aditivo en elsistema inmunológico y, por tanto,se requiere precaución.

En pacientes con EM, la mediana de t1/2z fue de aproximadamente 19 días tras dosis repetidas de 14 mg. Si se decide interrumpir el tratamiento con AUBAGIO, durante el intervalo de 5 semividas (aproximadamente 3,5 meses aunque puede ser más en algunos pacientes), comenzar otros tratamientos provocará una exposición simultánea a AUBAGIO. Esto puede provocar un efecto aditivo en elsistema inmunológico y, por tanto,se requiere precaución.

Lactosa

Ya que los comprimidos de AUBAGIO contienen lactosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interferencia con la determinación de niveles de calcio ionizado

La medición de los niveles de calcio ionizado podría mostrar falsas disminuciones de los valores cuando un paciente se esté tratando con leflunomida y/o AUBAGIO (el metabolito activo de la leflunomida), dependiendo del tipo de analizador de calcio ionizado que se utilice (analizador de gases en sangre). Por lo tanto, la plausibilidad de la disminución observada en los niveles de calcio ionizados se debe cuestionar en pacientes sometidos a tratamiento con leflunomida o AUBAGIO. En caso de mediciones dudosas, se recomienda determinar la concentración total de calcio en suero ajustado a la albúmina.

3.5INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Interacciones farmacocinéticas de otros compuestos con AUBAGIO

La principal ruta de biotransformación de AUBAGIO esla hidrólisis. La oxidación es una forma menor.

Inductores potentes del citocromo P450 (CYP) y de los transportadores

La administración conjunta de dosis repetidas (600 mg una vez al día durante 22 días) de rifampicina (inductor de CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), así como de un inductor de la P-glicoproteína transportadora de salida [P-gp] y la proteína resistente de cáncer de mama [BCRP] con AUBAGIO (70 mg una sola dosis) provocó un descenso de aproximadamente el 40% en la exposición a AUBAGIO. Rifampicina y otros inductores potentes conocidos del CYP y de los transportadores, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e hipérico se deben utilizar con precaución durante el tratamiento con AUBAGIO.

Colestiramina o carbón activado

Se recomienda que los pacientes que estén recibiendo AUBAGIO no sean tratados con colestiramina o carbón activado ya que esto produce un descenso rápido y significativo de la concentración en plasma, a menos que se busque una eliminación acelerada. Se cree que el mecanismo reside en la interrupción del ciclo enterohepático y/o la diálisis gastrointestinal de AUBAGIO.

Interacciones farmacocinéticas de AUBAGIO con otros compuestos

Efecto de AUBAGIO en elsustrato CYP2C8: repaglinida

Hubo un incremento de la Cmáx y AUC medios de repaglinida (1,7 y 2,4-veces, respectivamente) tras la administración de dosis repetidas de AUBAGIO, lo que sugiere que AUBAGIO inhibe el CYP2C8 in vivo. Así, los medicamentos metabolizados por el CYP2C8, como repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, se deben utilizar con precaución durante el tratamiento con AUBAGIO.

Efecto de AUBAGIO en los anticonceptivos orales: 0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel

Hubo un incremento de la Cmáx y el AUC0-24medios del etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces respectivamente) y de la Cmáx y el AUC0-24medios del levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente) tras la administración de dosis repetidas de AUBAGIO. Aunque no se espera que esta interacción afecte de manera adversa a la eficacia de los anticonceptivos orales, se debe considerar cuando se seleccione o ajuste el tratamiento anticonceptivo oral que se vaya a utilizar en combinación con AUBAGIO.

Efecto de AUBAGIO en elsustrato CYP1A2: cafeína

Las dosis repetidas de AUBAGIO redujeron la Cmáx y el AUC medios de la cafeína (sustrato CYP1A2) en un 18% y un 55%, respectivamente, lo que sugiere que AUBAGIO puede ser un inductor débil del CYP1A2 in vivo. Así, los medicamentos metabolizados por el CYP1A2 (como duloxetina, alosetron, teofilina y tizanidina) se deben utilizar con precaución durante el tratamiento con AUBAGIO, ya que podría reducir la eficacia de estos medicamentos.

Efecto de AUBAGIO en la warfarina

Las dosis repetidas de AUBAGIO no tuvieron efecto en la farmacocinética de S-warfarina, lo que indica que AUBAGIO no es inhibidora ni inductora del CYP2C9. No obstante, se observó una reducción del 25% en el Cociente Normalizado Internacional (INR) cuando se administró AUBAGIO conjuntamente con warfarina, en comparación con warfarina sola. Así, cuando se administre warfarina conjuntamente con AUBAGIO, deberán realizarse un seguimiento y una monitorización estrecha del INR.

Efecto de AUBAGIO en los sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT-3)

Hubo un incremento de la Cmáx y AUC medios del cefaclor (1,43 y 1,54 veces, respectivamente) tras la administración de dosis repetidas de AUBAGIO, lo que sugiere que AUBAGIO inhibe el OAT3 in vivo. Por tanto,se recomienda tener precaución a la hora de administrar AUBAGIO conjuntamente con sustratos de OAT3, como cefaclor, penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato o zidovudina.

Efecto de AUBAGIO en BCRP y/o sustratos del polipéptido transportador de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP1B1/B3)

Hubo un incremento de la Cmáx y el AUC medios de la rosuvastatina (2,65 y 2,51 vecesrespectivamente) tras la administración de dosis repetidas de AUBAGIO. No obstante, no hubo un impacto aparente de este aumento en la exposición de rosuvastatina en plasma en la actividad de la HMG-CoA reductasa. Para rosuvastatina, se recomendó una reducción de la dosis del 50% para la administración conjunta con AUBAGIO. Para otros sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, topotecano, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) y la familia OATP, especialmente losinhibidores de la HMG-Co reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), la administración conjunta de AUBAGIO también se debe realizar con precaución. Se debe monitorizar a los pacientes estrechamente porsise observaran signos y síntomas de exposición excesiva a los medicamentos y considerar la reducción de la dosis de estos medicamentos.

3.6ADMINISTRACION DURANTE LA FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Uso en hombres

Se considera que el riesgo de toxicidad embriofetal mediada por el hombre a través del tratamiento con AUBAGIO es bajo (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Embarazo

Existen datos limitados relativos al uso de AUBAGIO en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

AUBAGIO puede causar defectos graves de nacimiento si se administra durante el embarazo. AUBAGIO está contraindicada durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y después del tratamiento siempre que los niveles de AUBAGIO en plasma estén por encima de 0,02 mg/l. Durante este periodo las mujeres deben consultar con el médico cualquier plan que tengan de interrumpir o cambiar de método anticonceptivo.

Se debe avisar a la paciente de que ante cualquier retraso en la menstruación o cualquier otro motivo que haga sospechar un embarazo, se debe avisar al médico de inmediato para que se realicen las pruebas de embarazo y, si fueran positivas, el médico y la paciente debe discutir los riesgos del embarazo. Es posible que reducir rápidamente el nivel de AUBAGIO en sangre, mediante el procedimiento de eliminación acelerada descrito a continuación, en el primer retraso de la menstruación, pueda reducir el riesgo para el feto.

En el caso de mujeres en tratamiento con AUBAGIO que deseen quedarse embarazadas, el tratamiento debe interrumpirse y se recomienda realizar un procedimiento de eliminación acelerada para alcanzar más rápidamente una concentración inferior a 0,02 mg/l (ver a continuación).

Sin un procedimiento de eliminación acelerada, los niveles de AUBAGIO en plasma pueden sersuperiores a 0,02 mg/l durante una media de 8 meses, sin embargo, en algunos pacientes alcanzar una concentración inferior a 0,02 mg/l puede tardar hasta 2 años. Así, deben medirse las concentraciones de AUBAGIO en plasma antes de que una mujer comience a intentar quedarse embarazada. Cuando se determine que la concentración de AUBAGIO en plasma es inferior a 0,02 mg/l, se deberá volver a determinar de nuevo tras un intervalo de, al menos, 14 días. Si, en ambas ocasiones, las concentraciones son inferiores a 0,02 mg/l, se espera que no haya riesgo para el feto.

Pueden solicitar más información respecto a las pruebas de muestras dirigiéndose al Titular de la Autorización de Comercialización o a su representante local.

Procedimiento de eliminación acelerada

Trasinterrumpir el tratamiento con AUBAGIO:

  • se administra colestiramina 8g 3 veces al día durante un periodo de 11 días o, si esta dosificación no se tolera bien, se puede utilizar colestiramina 4g tres veces al día,
  • alternativamente se puede utilizar 50 g de carbón activado en polvo cada 12 horas durante 11 días.

No obstante, después de realizar los procedimientos de eliminación acelerada, es necesario verificar mediante 2 pruebas separadas por un intervalo de, al menos, 14 días y esperar un mes y medio entre el primer resultado inferior a 0,02 mg/l y la fertilización.

Tanto la colestiramina como el carbón activado en polvo pueden afectar a la absorción de estrógenos y progestágenos, de forma que no se puede garantizar la anticoncepción fiable de los anticonceptivos orales durante el procedimiento de eliminación acelerada con colestiramina o carbón activado en polvo. Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos alternativos.

Lactancia

Los estudios realizados en animales han mostrado que AUBAGIO se excreta en la leche. AUBAGIO está contraindicada durante la lactancia materna (ver sección Contraindicaciones).

Fertilidad

Losresultados de estudios en animales no hanmostrado efecto en la fertilidad (versección Datos preclínicos sobre seguridad). Aunque no hay suficientes datos en humanos, no se anticipa ningún efecto en la fertilidad masculina o femenina.

3.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

La influencia de AUBAGIO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. En el caso de reacciones adversas como mareo, que se han notificado con leflunomida, el compuesto original, la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar de manera adecuada se puede ver alterada. En tales casos, los pacientes deben evitar conducir y utilizar máquinas.

3.8 REACCIONESADVERSAS

Reacciones e Hipersensibilidad:

Inmediato o retrasado, algunos de los cuales fueron graves, como anafilaxia y angioedema

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo:

Reaccione adversas severas en la piel, que incluyen Necrólisis Epidérmica Tóxica y Síndrome de Stevens Johnson"

Resumen del perfil de seguridad

 

Un total de 2267 pacientesfueron expuestos a AUBAGIO (1155 a AUBAGIO 7 mg y 1112 a AUBAGIO 14 mg) una vez al día durante un periodomedio de unos 672 días en cuatro estudios controladosmediante placebo (1045 y 1002 pacientes para AUBAGIO 7 mg y 14 mg, respectivamente) y un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento con AUBAGIO) en pacientes con formas recurrentes de EM (esclerosis múltiple recurrente, EMR).

AUBAGIO es el metabolito principal de leflunomida. El perfil de seguridad de leflunomida en pacientes que sufren de artritis reumatoide y artritis psoriásica puede ser pertinente a la hora de prescribir AUBAGIO en pacientes con EM.

El análisis combinado controlado mediante placebo se basó en 2047 pacientes con esclerosis múltiple recurrente tratados con AUBAGIO una vez al día. Con esta población de seguridad, lasreacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con AUBAGIO fueron: cefalea, diarrea, aumento de ALT, náuseas y alopecia. En general, la cefalea, la diarrea, las náuseas y la alopecia, fueron de leves a moderadas, transitorias e infrecuentemente condujeron a la interrupción del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con AUBAGIO en los estudios controlados mediante placebo, notificadas para AUBAGIO 7mg o 14mg en un rango superior al >1% frente a placebo, se muestran a continuación. Las frecuencias se definieron según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes(≥1/1.000 a <1/100); raras(≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no se puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, lasreacciones adversas se clasifican en orden descendente de gravedad.

Sistema de Clasificación de Órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Rara

Muy raras

Frecuencia no conocida

Infecciones e infestaciones   Gripe, Infección del tracto respiratorio superior, Infección del tracto urinario, Bronquitis, Sinusitis, Faringitis, Cistitis, Gastroenteritis viral, Herpes oral, Infección dental, Laringitis,       Infecciones graves incluyendo sepsisa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático   Neutropeniab , Anemia Trombocitopenia leve (plaquetas <100 G/l)      
Trastornos del sistema inmunológico   Reacciones alérgicasleves       Reacciones de hipersensibilidad (inmediata o diferida) incluyendo anafilaxia y angioedema.
Trastornos psiquiátricos   Ansiedad        
Trastornos del sistema nervioso Cefalea Parestesia, Ciática, Síndrome del túnel carpiano Hiperestesia, Neuralgia, Neuropatía periférica      
Trastornos cardiacos   Palpitaciones        
Trastornos vasculares   Hipertensiónb        
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos           Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales Diarrea, Náuseas Dolor en la zona superior del abdomen, Vómitos, Dolor dental       Pancreatitis, estomatitis
Trastornos hepatobiliares Alanina aminotransferasa (ALT) elevadab Gamma glutamiltransferasa (GGT) elevadab , Aspartato aminotransferasa elevadab       Hepatitis aguda
Trastornos del metabolismo y de la nutrición           Dislipemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia Erupción, Acné Trastorno de las uñas     Reacciones cutáneas gravesa Psoriasis (incluida la psoriasis pustulosa)b
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo   Dolor musculoesquelético, Mialgia, artralgia        
Trastornos renales y urinarios   Polaquiuria        
Trastornos del aparato reproductor y de la mama   Menorragia        
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración   Dolor, asteniaa        
Exploraciones complementarias   Peso disminuido, Recuento disminuido de neutrófilosb , Recuento disminuido de leucocitosb , Creatin fosfoquinasa en sangre elevada        
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos     Dolor posttraumático      

a: consultar la sección descripción detallada

b: ver Advertencias y precauciones especiales de empleo

Descripción de reacciones adversasseleccionadas

Alopecia

Se notificaron casos de alopecia con síntomas como afinamiento de pelo, pérdida de densidad, pérdida del pelo, asociados o no al cambio en la textura del pelo, en el 13,9% de los pacientes tratados con 14 mg de AUBAGIO frente al 5,1% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se describieron como difusos o generalizados por el cuero cabelludo (no se notificaron pérdidas de pelo totales) y se dieron, más a menudo, durante los 6 primeros meses y con una resolución en 121 de 139 pacientes (87,1%) tratados con AUBAGIO 14 mg. La interrupción del tratamiento debida a la alopecia fue del 1,3% en los grupos de AUBAGIO 14 mg, respectivamente, frente al 0,1% del grupo de placebo.

Efectos hepáticos

Durante los estudios controlados mediante placebo se detectó lo siguiente:

Aumentos de ALT (basados en datos de laboratorio)según estatus basal – Seguridad en los pacientes de los estudios controlados con placebo
  placebo
(N=997)
AUBAGIO 14 mg
(N=1002)
>3 LSN
>5 LSN
>10 LSN

>20 LSN
ALT >3 LSN y TBILI >2 LSN
66/994 (6,6%)
37/994 (3,7%)
16/994 (1,6%)

4 /994 (0,4%)
5/994 (0,5%)
80/999 (8,0%)
31/999 (3,1%)
9/999 (0,9%)

3/999 (0,3%)
3/999 (0,3%)


Se observaron leves aumentos de las transaminasas, con ALT igual o inferior a 3 veces LSN, con más frecuencia en los grupostratados con AUBAGIO que en los grupos tratados con placebo. La frecuencia de los aumentos por encima de 3 veces LSN y superior fue equilibrada entre los grupos de tratamiento. Estas elevaciones de lastransaminasasse dieron, principalmente, en los 6 primeros meses de tratamiento y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento. El tiempo de recuperación osciló entre meses y años

Efectos de la presión sanguínea

En los estudios controlados mediante placebo se estableció lo siguiente:

  • la presión arterial sistólica fue de >140 mm Hg en el 19,9% de los pacientes que recibieron 14 mg/día en comparación con el 15,5% de los pacientes que recibieron placebo;
  • la presión arterial sistólica fue de >160 mm Hg en el 3,8% de los pacientes que recibieron 14 mg/día en comparación con el 2,0% de los pacientes que recibieron placebo;
  • la presión arterial diastólica fue de >90 mm Hg en el 21,4% de los pacientes que recibieron 14 mg/día en comparación con el 13,6% de los pacientes que recibieron placebo.

Infecciones

En estudios controlados por placebo, no se observaron incrementos en infecciones graves con AUBAGIO 14 mg (2,7%) en comparación con placebo (2,2%). Infecciones graves oportunistas ocurrieron en 0.2% de cada grupo. Se han notificado post-comercialización infecciones graves incluyendo sepsis, en algunos casos mortales.

Efectos hematológicos

En los ensayos placebo-control con AUBAGIO, se observó una disminución media que afectaba al recuento de glóbulos blancos (< 15 % respecto a los niveles basales, principalmente una disminución de neutrófilos y linfocitos), a pesar de que en algunos pacientes se observó una mayor disminución. La disminución en el recuento medio respecto a los niveles basales ocurrió durante las 6 primeras semanas, después se estabilizó con el tiempo durante eltratamiento, pero a niveles disminuidos(disminución de menos de un 15 % respecto al basal). El efecto en los eritrocitos (< 2%) y en el recuento de plaquetas (<10 %) fue menos pronunciado.

Neuropatía periférica

En los estudios controlados mediante placebo, se notificaron casos de neuropatía periférica, incluyendo polineuropatía y mononeuropatía (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano) con más frecuencia en pacientes que recibían AUBAGIO que en pacientes que recibían placebo. En los estudios pivotales controlados mediante placebo, la incidencia de neuropatía periférica confirmada por los estudios de conducción nerviosa fue del 1,9% (17 pacientes de 898) con 14 mg de AUBAGIO, en comparación con el 0,4% (4 pacientes de 898) con placebo. Eltratamiento se interrumpió en 5 pacientes con neuropatía periférica con AUBAGIO 14 mg. Se notificó la recuperación, tras interrumpir el tratamiento, de 4 de estos pacientes.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

No parece que haya un mayor riesgo de malignidad con AUBAGIO en la experiencia de los ensayos clínicos. El riesgo de malignidad, especialmente en los trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunas otras sustancias que afectan alsistema inmunológico (efecto de clase).

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con AUBAGIO post-comercialización (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Astenia

En estudios controlados con placebo, las frecuencias de la astenia fueron el 2,0%, 1,6% y 2,2% en el grupo placebo, AUBAGIO 7 mg y AUBAGIO 14 mg, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar lassospechas de reacciones adversas a través del sistema Peruano de Farmacovigilancia.

3.9 SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO

Síntomas

No hay experiencia relacionada con la sobredosis o intoxicación en humanos con AUBAGIO. Se administraron 70 mg al día de AUBAGIO hasta 14 días en sujetos sanos. Las reacciones adversas concordaron con el perfil de seguridad para AUBAGIO en pacientes con EM.

Manejo

En caso de toxicidad o sobredosis importante, se recomienda el tratamiento con colestiramina o carbón activado para acelerarla eliminación. El procedimiento de eliminación recomendado es colestiramina 8 g tres veces al día durante 11 días. Si esta dosificación no se tolera bien, se puede utilizar colestiramina 4 g tres veces al día durante 11 días. De forma alternativa, en caso de que no hubiera colestiramina disponible, también se pueden utilizar 50 g de carbón activado dos veces al día durante 11 días. Además, si fuera necesario por motivos de tolerabilidad, la administración de colestiramina o carbón activado no necesita hacerse en días consecutivos (ver Propiedades farmacocinéticas).

4. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

4.1 Propiedadesfarmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, Inmunosupresorselectivo, código ATC: L04AA31.

Mecanismo de acción

AUBAGIO es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe de forma selectiva y reversible la enzima mitocondrial dehidroorotato-deshidrogenasa (DHO-DH), necesaria para la síntesis de novo de la pirimidina. Como consecuencia, AUBAGIO bloquea la proliferación de linfocitos B y T activados que necesitan la síntesis de novo de la pirimidina para expandirse. El mecanismo exacto por el cual AUBAGIO ejerce un efecto terapéutico en la EM no se comprende del todo, pero puede estar relacionado con la reducción del número de linfocitos.

Efectos farmacodinámicos

Sistema inmunológico

Efectos en el número de células inmunológicas en la sangre: En los estudios controlados mediante placebo, AUBAGIO 14 mg una vez al día provocó una leve reducción media en el recuento de linfocitos, de menos de 0,3 x 109/l. Esto se produjo en los 3 primeros meses de tratamiento y los nivelesse mantuvieron hasta el final de éste.

Potencial para prolongar el intervalo QT

En un estudio QT controlado mediante placebo realizado en sujetos sanos, AUBAGIO en concentraciones en estado estacionario no mostró ninguna capacidad para prolongar el intervalo QTcF en comparación con placebo: la mayor diferencia en el tiempo entre AUBAGIO y placebo fue de 3,45 ms, con un límite máximo de 6,45 ms en el 90% CI.

Efecto en las funciones tubularesrenales

En estudios controlados mediante placebo,se observaron descensos medios en el ácido úrico en suero en un intervalo de 20 a 30% en pacientes tratados con AUBAGIO en comparación con placebo. El descenso medio de fósforo en suero fue de alrededor del 10% en el grupo de AUBAGIO en comparación con placebo. Se considera que estos efectos están relacionados con un aumento de la excreción tubular renal y no están relacionados con los cambios en lasfunciones glomerulares.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de AUBAGIO se demostró en dos estudios controlados con placebo, TEMSO y TOWER, que evaluaron las dosis únicas diarias de AUBAGIO 7 mg y 14 mg en pacientes con EMR.

Un total de 1088 pacientes con EMR fueron aleatorizados en TEMSO para recibir 7 mg (n=366) o 14 mg (n=359) de AUBAGIO o placebo (n= 363) durante 108 semanas. Todos los pacientes tenían un diagnóstico definitivo de EM (basado en los criterios de McDonald (2001)), mostraron un curso clínico recurrente con o sin progresión, y experimentaron, al menos, 1 recidiva en el año anterior al ensayo o, al menos, 2 recidivas en los 2 años anteriores al ensayo. Al inicio, todos los pacientes tuvieron una puntuación de ≤5,5 en la Escala expandida de estado de discapacidad (EDSS, por sus siglas en inglés). La edad media de la población del estudio fue de 37,9 años. La mayoría de los pacientes tenían esclerosis múltiple remitente - recurrente (91,5%), pero un subgrupo de pacientes cursaba con secundaria progresiva (4,7%) o esclerosis progresiva con recidiva (3,9%) La media del número de recidivas dentro del año anterior a la inclusión en el estudio fue de 1,4 con un 36,2% de los pacientes con lesiones realzadas con Gadolinio en la basal. La mediana de EDSS en el momento basal fue de 2,50; 249 pacientes(22,9%), tenían un EDSS > 3,5 en la basal. La media de la duración de la enfermedad, desde los primerossíntomasfue de 8,7 años. Lamayoría de los pacientes(73%) no habían recibido medicación modificadora del curso de la enfermedad durante los dos años previos de entrar en el estudio. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1.

Los resultados del seguimiento del estudio de extensión TEMSO para valorar la seguridad a largo plazo (mediana global de la duración del tratamiento aproximadamente 5 años, duración máxima del tratamiento aproximadamente 8,5 años) no presentaron ningún problema de seguridad nuevo o inesperado.

Un total de 1169 pacientes con EMR fueron aleatorizados en TOWER para recibir 7 mg (n=408) o 14 mg (n=372) de AUBAGIO o placebo (n= 389) para una duración de tratamiento variable que finalizaba 48 semanas después del último paciente aleatorizado. Todos los pacientes tenían un diagnóstico definitivo de EM (basado en los criterios de McDonald (2005)), mostraron un curso clínico recurrente con o sin progresión, y experimentaron, al menos, 1 recidiva en el año anterior al ensayo o, al menos, 2 recidivas en los 2 años anteriores al ensayo. Al inicio, todos los pacientes tuvieron una puntuación de ≤5,5 en la Escala expandida de estado de discapacidad (EDSS, por sus siglas en inglés).

La edad media de la población del estudio fue de 37,9 años. La mayoría de los pacientes tenían esclerosis múltiple remitente - recurrente (97.5%), %), pero un subgrupo de pacientes cursaba con secundaria progresiva (0.8%) esclerosis progresiva con recidiva (1.7%). La media del número de recidivas dentro del año anterior a la inclusión en el estudio fue de 1.4. No hay datos de número de lesiones realzadas con Gadolinio en el momento basal. La mediana de EDSS en el momento basal fue de 2.50; 298 pacientes (25.5%) tenían un EDSS › 3.5 en la basal. La media de la duración de la enfermedad, desde los primeros síntomas fue de 8.0 años. La mayoría de los pacientes (67,2%) no habían recibido medicación modificadora del curso de la enfermedad durante los dos años previos de entrar en el estudio. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 - Principales resultados (para la dosis aprobada, población ITT)

N
Variables clínicas

Estudio TEMSO

Estudio TOWER

AUBAGIO AUBAGIO
14 mg Placebo 14 mg Placebo
358 363 370 388
Tasa anualizada de recidivas 0,37 0,54 0,32 0,50
Diferencia entre riesgos (95% CI) -0,17 (-0,26, -0,08) *** -0,18 (-0,27, -0,09) ****
Porcentaje de pacientes sin recidivas en la semana 108 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%
Cociente de riesgos (Hazard ratio) (95% CI) 0,72, (0,58, 0,89) ** 0,63, (0,50, 0,79) ****
Porcentaje de progresión de la discapacidad mantenida durante 3 meses en la semana 108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Cociente de riesgos (Hazard ratio) (95% CI) 0,70 (0,51, 0,97) * 0,68 (0,47, 1,00) *
Porcentaje de progresión de la discapacidad mantenida durante 6 meses en la semana 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Cociente de riesgos (Hazard ratio) (95% CI) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33)
Variable clínica de RMN
Cambio (DE) en BOD1 semana 108
0,72 2,21 No medido
Cambio relativo a placebo 67%***
Valor medio del número de lesiones realzadas con Gd semana 108 0,38 1,18
Cambio relativo a placebo (CI95%) -0,80 (-1,20, -0,39) ****
Número de lesiones activas únicas por exploración 0,75 2,46
Cambio relativo a placebo (CI95%) 69%, (59%; 77%) ****


****p<0.0001 ***p<0.001 **p<0.01 *p<0.05 comparado con placebo

(1) carga de la enfermedad: volumen de la lesión total (T2 y T1 hipointensa) en ml

 

Eficacia en pacientes con elevada actividad de la enfermedad:

Se observó un efecto de tratamiento consistente en las recidivas y la progresión de la discapacidad mantenida durante 3 meses en un subgrupo de pacientes en TEMSO (n=127) con elevada actividad de la enfermedad.

Debido al diseño del estudio, elevada actividad de la enfermedad fue definida como 2 o más recidivas en un año y con una o más lesiones realzadas con Gadolinio en la RM cerebral. No fue realizado un análisis de subgrupo similar en TOWER ya que no se obtuvieron datos de RM

No hay datos disponibles de pacientes que no habían respondido a un curso completo y adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta, habiendo tenido al menos 1 recidiva en el año previo mientras recibían la terapia y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con Gadolinio, o pacientes con una tasa anual de recidivas igual o mayor en el año anterior en comparación con los 2 años previos.

El estudio TOPIC fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, que evaluó una dosis diaria de AUBAGIO 7 mg y 14 mg, durante un máximo de 108 semanas, en pacientes con un primer evento clínico desmielinizante (mediana de edad 32.1 años). La variable principal fue tiempo hasta un segundo episodio clínico (recaída). Un total de 618 pacientes fueron aleatorizados para recibir 7 mg (n=205) o 14 mg (n=216) de AUBAGIO o placebo (n=197). El riesgo de un segundo evento clínico en 2 años fue de un 35,9% en el grupo controlado con placebo y de un 24% en el grupo de AUBAGIO 14 mg (hazard ratio: 0,57, intervalo de confianza 95%: 0,038 a 0,87, p=0,0087). Los resultados del estudio TOPIC confirmaron la eficacia de AUBAGIO en esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) (incluyendo EMRR temprana con un primer evento clínico desmielinizante y lesiones RM diseminadas en el tiempo y el espacio)

La eficacia de AUBAGIO se comparó con la de un interferón beta-1a subcutáneo (en la dosisrecomendada de 44 µg tres veces a la semana) en 324 pacientes aleatorizados es un estudio (TENERE) con una duración mínima de 48 semanas (114 semanas máximo). El riesgo de fallo (recidiva confirmada o interrupción permanente del tratamiento, lo que ocurriera primero) fue la variable principal. El número de pacientes que interrumpieron de forma permanente en el grupo de AUBAGIO 14 mg fue 22 de 111 (19,8%), siendo las razones efectos adversos (10,8%), falta de eficacia (3,6%), otras razones (4,5%) y perdida de seguimiento (0,9%) El número de pacientes que interrumpieron de forma permanente en el grupo de interferón beta-1a subcutáneo fue 30 de 104 (28,8%), siendo las razones efectos adversos (21,2%), falta de eficacia (1,9%), otras razones (4,8%) y falta de cumplimiento del protocolo (1%). AUBAGIO 14 mg/día no fue superior a interferón beta-1a en la variable primaria: el porcentaje estimado de pacientes con tratamiento fallido a las 96 semanas utilizando el método de Kaplan-Meier fue del 41,1% frente al 44,4% (AUBAGIO 14 mg frente al grupo interferón beta-1a, p=0,595).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayosrealizados con AUBAGIO en niños de 0 a menos de 10 años en el tratamiento de esclerosis múltiple (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con AUBAGIO en uno o más grupos de la población pediátrica en esclerosis múltiple (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

4.2 Propiedadesfarmacocinéticas

Absorción

La mediana de tiempo en que las concentraciones en plasma alcanzan el punto máximo está entre 1 y 4 horas después de la dosistrasla administración oral repetida de AUBAGIO, con una alta biodisponibilidad (aproximadamente100%).

La comida no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de AUBAGIO.

De los parámetros farmacocinéticos predictivos medios calculados a partir del análisis de la farmacocinética de la población (PopPK) utilizando datos de voluntarios sanos y pacientes con EM, surge una lenta aproximación a la concentración estacionaria (es decir, aproximadamente 100 días(3,5 meses) para obtener el 95% de las concentraciones estacionarias) y el cociente estimado de acumulación del AUC es de aproximadamente 34 veces.

Distribución

AUBAGIO está ampliamente ligada a las proteínas plasmáticas (>99%), probablemente albúmina, y se distribuye principalmente en el plasma. El volumen de distribución es de 11 l tras una sola administración intravenosa (IV). No obstante, esto parece ser una subestimación, ya que se observó una distribución amplia por los órganos en ratas.

Biotransformación

AUBAGIO se metaboliza de forma moderada y es el único componente detectado en el plasma. La principal forma de biotransformación de AUBAGIOesla hidrólisis, siendo la oxidación una forma menor. Lasformas secundarias implican oxidación, N-acetilación y la conjugación de sulfatos.

Eliminación

AUBAGIO se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente a través de la bilis como medicamento inalterado y probablemente por secreción directa. AUBAGIO es un sustrato del transportador de salida BCRP, que podría estarrelacionado con la secreción directa. Tras 21 días, el 60,1% de la dosis administrada se excreta a través de las heces (37,5%) y la orina (22,6%). Tras el procedimiento de eliminación rápida con colestiramina, se recuperó un 23,1% adicional (principalmente en heces). Según la predicción individual de parámetros farmacocinéticos que utilizan el modelo PopPK de AUBAGIO en voluntarios sanos y pacientes de EM, la t1/2z fue de aproximadamente 19 días tras dosis repetidas de 14 mg. Tras una sola administración intravenosa, la eliminación total de AUBAGIO del cuerpo es de 30,5 ml/h.

Procedimiento de eliminación acelerada: Colestiramina y carbón activado

La eliminación de AUBAGIO de la circulación se puede acelerar mediante la administración de colestiramina y carbón activado, presumiblemente mediante la interrupción de los procesos de reabsorción en el intestino. Las concentraciones de AUBAGIO medidas durante un procedimiento de 11 días para acelerar la eliminación de AUBAGIO con 8 g de colestiramina tres veces al día, 4 g de colestiramina tres veces al día o 50 g de carbón activado dos veces al día tras el cese del tratamiento, han mostrado que estas dosificaciones fueron eficaces a la hora de acelerar la eliminación de AUBAGIO, provocando un descenso de más del 98% en las concentraciones de AUBAGIO en plasma, siendo la colestiramina más rápida que el carbón. Tras la interrupción del tratamiento con AUBAGIO y administrar

colestiramina 8 g tres veces al día, la concentración en plasma de AUBAGIO se redujo al 52% al final del día 1, 91% al final del día 3, 99,2% al final del día 7 y 99,9% al final del día 11. La elección de uno de los 3 procedimientos de eliminación debe depender de la tolerabilidad del paciente. Si no se tolera bien la colestiramina 8 g tres veces al día, se puede utilizar colestiramina 4 g tres veces al día. De forma alternativa, también se puede utilizar carbón activado (no es necesario que los 11 días sean consecutivos a menos que haya necesidad de reducir la concentración de AUBAGIO en plasma rápidamente).

Linealidad/Nolinealidad

La exposición sistémica aumenta de forma proporcional a la dosistras la administración oral de AUBAGIO de 7 a 14 mg.

Características en grupos específicos de pacientes

Sexo, personas de edad avanzada, pacientes pediátricos

Se identificaron varias fuentes de variabilidad intrínseca en sujetos sanos y pacientes con EM según el análisis de PopPK: edad, peso corporal, sexo, raza y niveles de albúmina y bilirrubina. No obstante, el impacto sigue siendo limitado (≤ 31%).

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve ymoderada no afectó a la farmacocinética de AUBAGIO. Así, no es necesario anticipar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No obstante, AUBAGIO está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Posología y método de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal grave no afecta a la farmacocinética de AUBAGIO. Así, no es necesario anticipar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave.

4.3 Datos preclínicossobre seguridad

La administración oral repetida de AUBAGIO en ratones, ratas y perros hasta 3, 6 y 12 meses, respectivamente, reveló que la toxicidad afecta principalmente a la médula ósea, los órganos linfoides, la cavidad oral/ tracto gastrointestinal, los órganos reproductores y el páncreas. También se observaron evidencias de efecto oxidativo en los hematíes. Anemia, descenso en el recuento de plaquetas y efectos en el sistema inmunológico, incluyendo leucopenia, linfopenia e infecciones secundarias, estuvieron relacionados con los efectos en lamédula ósea y/o los órganoslinfoides. Lamayoría de los efectosreflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la división celular). Los animalesson mássensibles a la farmacología y, por tanto, a la toxicidad de AUBAGIO que los humanos. Así, se observó toxicidad en animales a exposiciones equivalentes o inferiores a los nivelesterapéuticos humanos.

AUBAGIO no fue mutagénica in vitro o clastogénica in vivo. La clastogenicidad observada in vitro se consideró un efecto indirecto relacionado con el desequilibrio de la combinación de nucleótidos provocado por la farmacología de la inhibición de DHO-DH. El metabolito menor TFMA (4- trifluorometilanilina) provocó mutagenicidad y clastogenicidad in vitro pero no in vivo.

No se observaron evidencias de carcinogenicidad en ratas y ratones.

La fertilidad no resultó afectada en las ratas a pesar de los efectos adversos de AUBAGIO en los órganos reproductores masculinos, incluyendo el descenso del recuento de espermatozoides. No hubo malformaciones en la descendencia de lasratas macho a las que se administró AUBAGIO antes de su apareamiento con ratas hembra sin tratar. AUBAGIO fue embriotóxica y teratogénica en ratas y conejos a dosis que están dentro del intervalo terapéutico humano. También se observaron efectos adversos en la descendencia tras la administración de AUBAGIO a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia. Se considera que el riesgo de toxicidad embriofetal mediada por el varón a través del tratamiento con AUBAGIO es bajo. La exposición estimada del plasma femenino a través delsemen de un paciente tratado se espera que sea 100 veces menor que la exposición del plasma tras 14 mg de AUBAGIO oral.

5. DATOSFARMACÉUTICOS

5.1 LISTA DE EXCIPIENTES

Núcleo del comprimido

  • Lactosa monohidrato
  • Almidón de maíz
  • Celulosamicrocristalina
  • Almidón glicolato de sodio (tipo A)
  • Hidroxipropilcelulosa
  • Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

  • Hipromelosa
  • Dióxido de titanio (E171)
  • Talco
  • Macrogol 8000
  • Laca de aluminio carmín índigo (E132)

5.2 INCOMPATIBILIDADES

No procede.

5.3 TIEMPO DE VIDA UTIL

36 meses

5.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Consérvese a temperatura inferior a 30°C.

5.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Caja de cartón por 28 comprimidos recubiertos en blíster Poliamida/Aluminio/Cloruro de Polivinilo-Aluminio

5.6 PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO NO UTILIZADO

La eliminación del medicamento no utilizado y de todoslos materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Si tiene alguna duda respecto al uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico. Si olvidó tomar AUBAGIO, no tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

No use el medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase mediato e inmediato.

6. FABRICANTE Y TITULAR

Fabricante: Sanofi Winthrop Industrie - Francia

Titular: Genzyme del Perú S.A.C

7. REFERENCIA

Agencia Europea del Medicamento-EMA

Última actualización 06 Diciembre 2019

CCDS V5

R.D.N° 286 2017 DIGEMID 13 Enero 2017

8. FECHA DE LA REVISIÓN LOCAL DEL TEXTO

Versión 3.0

Junio 2020