Das Überleben von Östrogenrezeptor (ER)+/ humaner epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor 2 (HER2)- Tumorzellen ist abhängig von verschiedenen Östrogenrezeptor (ER)-Signalwegen1,2
Komplexe und oft kompensatorische Mechanismen innerhalb ER-abhängiger und -unabhängiger Signalwege ermöglichen die Aktivierung und Proliferation von Tumoren sowie die Entstehung von Therapieresistenzen.1–3

Die Aktivierung des ER-Signalweges kommt häufig vor

  • 79 % der Brustkrebs-Patient*innen sind ER+.4
  • Etwa 90 % der resistenten metastasierenden Brustkrebs (mBC)-Tumoren beruhen auf ER-abhängiger Aktivität.5
  • Etwa 50 % der Patient*innen sprechen nicht auf eine initiale endokrine Therapie an.6,7
  • Über 300 Proteine interagieren mit einem oder mehreren Rezeptortypen, einschließlich des ER.8

Die Aktivierung des ER-Signalweges begünstigt Resistenzen

Sowohl ER-abhängige als auch ER-unabhängige Signalwege sind in der Tumorprogression und in Behandlungsausweichsystemen involviert.2,9 Über mehrere Downstream-Effekte kann eine abweichende Signalübertragung zu einer übermäßigen Östrogen-Bindung in ER-abhängigen Signalwegen führen, die die Genregulation verändern und eine Zellproliferation stimulieren können.2,5,8 Durch Unterdrückung überaktivierter Signalübertragungen können endokrine Therapien auch kompensatorische Mechanismen antreiben, wie z. B. ER-unabhängige Signalwege, die zu einer endokrinen Resistenz führen können.1,8,9

Einige wichtige Mechanismen der ER-abhängigen Resistenz:

  • Mutationen, die dazu führen, dass der ER in Gegenwart eines ER-Antagonisten aktiv bleiben kann10
  • Eine Liganden-unabhängige ER-Aktivierung durch Wachstumsfaktoren9

Bei beiden Arten der Resistenz sind von dem Vorhandensein von ER abhängig.9,10

Einige wichtige Kompensationsmechanismen der ER-unabhängigen Resistenz:

  • Reduktion des ER-Levels in der Zelle11
  • Eine Amplifikation von Downstream-ER-Signalwegen9

Resistenzmechanismen für endokrine Therapien sind unausweichlich

Diese Signalwege sind vielfach hochreguliert und aktivieren Östrogen-unabhängige Mechanismen – häufig begünstigt durch endokrine Therapien.1,5

Da der ER auch nach Östrogenbindung Wachstumssignale auslösen kann, sollten Strategien zur Hemmung der ER-Aktivität die Antagonisierung oder Degradation des ER einschließen.

Abkürzungen:

mBC = metastasierender Brustkrebs; ER = Östrogenrezeptor; HER2 = Humaner epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor 2.

Referenzen:
  1. Haque MM, Desai KV. Pathways to endocrine therapy resistance in breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:573.
  2. Roy SS, Vadlamudi RK. Role of estrogen receptor signaling in breast cancer metastasis. Int J Breast Cancer. 2012. doi:10.1155/2012/654698
  3. Jeffreys SA, Powter B, Balakrishnar B, et al. Endocrine resistance in breast cancer: the role of estrogen receptor stability. Cells. 2020. doi:10.3390/cells9092077
  4. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(6):438–451.
  5. Lin X, Xiang H, Luo G. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020. doi:10.1016/j.ejmech.2020.112689
  6. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer.2016;275(20):1925-1936.
  7. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer.N Engl J Med. 2016;375(18):1738–1748.
  8. McDonnell DP, Wardell SE. The molecular mechanisms underlying the pharmacological actions of ER modulators: implications for new drug discovery in breast cancer. Curr Opin Pharmacol. 2010;10(6):620–628.
  9. Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Annu Rev Med.2011 ;62:233–247.
  10. Katzenellenbogen JA, Mayne CG, Katzenellenbogen BS, Greene GL, Chandarlapaty S. Structural underpinnings of oestrogen receptor mutations in endocrine therapy resistance. Nat Rev Cancer. 2018;18(6):377–388.
  11. Rani A, Stebbing J, Giamas G, Murphy J. Endocrine resistance in hormone receptor positive breast cancer–from mechanism to therapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10. doi:10.3389/fendo.2019.00245

MAT-DE-2201224 V1 03/2022