L'étude ORIGIN: insuline basale précoce et risque cardiovasculaire

Introduction

L’hyperglycémie à jeun est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant 1-7.

La sécrétion basale d'insuline est nécessaire pour maintenir la glycémie en dessous 1 g/l de 100 mg (5,6 mmol par litre) de ce fait, un taux élevé de glucose plasmatique à jeun est un témoin d’insulinorésistance sous-jacente. ^{8, 9} La correction de cette carence endogène par une insulinothérapie basale précoce pourrait améliorer le pronostic cardiovasculaire.

Cette option n'a pas encore été formellement explorée ; néanmoins, la multitude d’essais cliniques disponibles mettant en jeu les traitements hypoglycémiants, dont l'insuline, n'ont pas montré de bénéfices cardiovasculaires clairs. ⁷ Il y en a même qui ont montré une augmentation de la mortalité.¹⁰

Ces résultats, ajoutés aux risques d’hypoglycémie, ¹¹ et les éventuels doutes sur les liens causaux entre l'insulinothérapie et les maladies cardiovasculaires ou les cancers^12-14 ont soulevé des inquiétudes quant à la sécurité de l'insuline dans le diabète de type 2.

D’un autre côté, l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study [UKPDS]) a montré l’effet bénéfique de l’insulinothérapie sur le pronostic cardiovasculaire avec une réduction de 15 % des infarctus du myocarde et de 13 % des décès chez les personnes diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués ¹⁵.

Les résultats de l'UKPDS et les effets cardioprotecteurs potentiels de l'insuline16-18 suggèrent que l’insulinothérapie basale précoce peut réduire de manière sûre les évènements cardiovasculaires. Ces hypothèses ont été testées dans la présente étude, l'essai « Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) » ²².

Objectif

L’objectif principal de l’étude ORIGIN était d’analyser l’intérêt de l’initiation précoce d’une insulinothérapie basale par insuline Glargine pour le pronostic cardiovasculaire (CV) de sujets diabétiques de type 2 ou pré-diabétiques, par comparaison avec une prise en charge standard.

Deux critères primaires d’évaluation ont été retenus (coprimaires):

• les événements CV majeurs : décès de cause CV, infarctus du myocarde [IDM] et accidents vasculaires cérébraux [AVC],
• et les mêmes événements associés aux procédures de revascularisation.

La tolérance et les effets indésirables, en particulier l’incidence des cancers, ont également été analysés sur une période médiane de 6,2 années.

Design Et Methode

ORIGIN est un essai randomisé (en schéma factoriel 2 × 2) en double aveugle, multicentrique et international (40 pays dont la France).

12 537 patients inclus et randomisés sur une période de 2 ans (fin de la période d’inclusion : décembre 2005) étaient soit pré diabétiques (12 %), ou bien diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués (6 %) ou encore des DT2 connus (82 %, ancienneté du diabète de 5,4 ans en moyenne) et traités par 1 antidiabétique oral au maximum. Ils présentaient tous un haut risque cardiovasculaire (CV).

Le groupe Insuline Glargine prenait une injection le soir en complément de leur prescription hypoglycémiante avec une augmentation des doses au moins une fois par semaine, pour atteindre une SMFG ≤0.95 g/l (5,3 mmol par litre). Les participants restés non diabétiques lors de l'avant-dernière visite de l'étude ont réduit la dose d'insuline de 10 unités par jour et ont cessé toute prise de metformine à partir de la dernière visite.

Le groupe thérapie standard ont été traités sur la base du meilleur jugement de l'investigateur et des recommandations locales. Les participants restés non diabétiques et qui n'utilisaient pas de médicaments hypoglycémiants lors de la dernière visite devaient subir un test de tolérance au glucose oral de 75 g 3 à 4 semaines plus tard. Ce test était répété après 10 à 12 semaines si le premier n'avait pas conclu à un diabète.

Criteres D’inclusion Et D’exclusion

Inclusion:

Les critères d’inclusion sont:

• Age ≥50 ans des deux sexes consentant
• Capacité à s'auto-injecter de l'insuline et à réaliser une auto mesure glycémique.
• Haut risque cardiovasculaire (HRCV) sur la base documentée d’au moins un des éléments suivants:
  • Antécédents d’IDM, d’AVC ou de revascularisation;
  • Antécédents d’angor avec ischémie ;
  • Un rapport Albuminurie/ Créatininurie > 30 μg/mg;
  • Des signes d'hypertrophie ventriculaire gauche;
  • Une sténose artérielle ≥50 % documentée par angiographie au niveau coronaire, carotidien ou une des artères du membre inférieur;
  • Un index cheville/brachial <0,9.
• Un des troubles glycémiques suivants:
• Perturbation de la Gaj,
• Une Intolérance au glucose
• Un diabète nouvellement diagnostiqué sur la base d’une Gaj ≥6,1 mmol/L [1,10 g/L] ou une HGPO à 2 heures ≥7,8 mmol/L (1.40 g/L) après une charge orale de glucose de 75 g) ;
• ou un diabète de type 2 connu stable avec 0 ou 1 agent oral pendant au moins 3 mois.

Criteres De Jugement:

Deux critères composites primaires (Coprimaires) :

• Premier critère : Les évènements Cardiovasculaires :

  • Décès de cause cardiovasculaire l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal
• Second critère : composite de l'un de ces événements,
  • Une procédure de revascularisation (cardiaque, carotidienne ou périphérique)
  • ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque

Autres critères de jugement

• Les effets micro vasculaires composites,
• L’incidence de nouveau diabète,
• La mortalité toutes causes confondues
• La sécurité : l’incidence ou la rechute de cancers.
• La tolérance : les épisodes d'hypoglycémie et la variation du poids.

Population Étudiée

Caractéristiques De Base

Caractéristiques de base des participants à l'étude.

Donnees Demographiques:

Caractéristiques de base

Une répartition démographique équilibrée entre les deux groupes

Caracteristiques Glycemiques:

Un profil glycémique équilibré entre les deux groupes

Utilisation D'insuline Et Indices Glycemiques Pendant L'essai

Utilisation D’insuline

Pour le groupe Glargine La dose médiane d'insuline est passée de 0,31 unité par kilogramme de poids la première année à 0,40 unité par kilogramme la sixième année (soit 28 unités par jour chez une personne de 70 kg).

L’observance à 2 ans était de 90% soit 5398 participants pour le groupe insuline Glargine; et s’est maintenue auto de 85% (4719) après 5 ans.

A la fin de l’étude, 80% de ce groupe étaient encore sous Glargine, dont 35% ne prenaient pas d'hypoglycémiants oraux et 47 % prenaient de la metformine.

Pour le groupe traitement standard, peu de participants ont utilisé l'insuline. À la fin de l'étude, 11 % utilisaient de l'insuline, 19 % n'utilisaient pas d'hypoglycémiants oraux, 60 % utilisaient de la metformine.

†Les participants qui ont assisté à chaque visite et qui utilisaient de l'insuline Glargine (dans le groupe insuline-Glargine) ou n'importe quelle insuline (dans le groupe soins stan- dard) sont indiqués.

Glycemie A Jeun

Après un an, 50 % du groupe Glargine présentaient une médiane de glycémie à jeun à l’objectif ≤0.94 g/l, et ces résultats se sont maintenus tout le long de l’étude.

Ce taux médian de glycémie à jeun était de 1.23 g/l pour le groupe thérapie standard.

Les taux médians de glycémie à jeun à 2 ans étaient plus faibles dans le groupe Glargine par rapport au groupe standard (différence de glycémie à jeun, 29 mg par décilitre [1,6 mmol par litre])

* IQR désigne l'écart interquartile, et NA non disponible.

Hemoglobine Glyquee

Les taux médians d'hémoglobine glyquée étaient plus faibles dans le groupe Glargine par rapport au groupe standard à 2 ans : différence d'hémoglobine glyquée de 0,3 %.

Cette différence a été maintenue à la fin de la période de suivi après l’étude pour le groupe Glargine par rapport au groupe de thérapie standard soit : (6.55% [6.00–7.40] vs. 6.70% [6.00–7.50]; P = 0.025).

Résultats Coprimaires

Proportion de participants avec des événements dans le temps

A : IDM, AVC Ou Mort D’origine Cardiovasculaire

Il n’y avait pas de différence significative par rapport aux objectifs coprimaires

Résultats Coprimaires

Proportion de participants avec des événements dans le temps

B : Revascularisations Ou Hospitalisations Pour Insuffisance Cardiaque
 

Pour le deuxième objectif coprimaire : procédures de revascularisation ainsi que les hospital- isations pour insuffisance cardiaque, il n’y avait pas non plus de différence significative. Avec un HR de 1,04 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,97 à 1,11 ; P=0,27).

Résultats Coprimaires

Proportion de participants avec des événements dans le temps

C : Mortalité Toutes Causes

Il n'y avait pas non plus de différence significative en ce qui concerne la mortalité (rapport de risque, 0,98 ; IC à 95%, 0,90 à 1,08 ; P=0,70). Il ‘n était de même pour les événements micro vasculaires (rapport de risque, 0,97 ; IC à 95%, 0,90 à 1,05 ; P=0,43).

Autres Résultats

Survenu De Nouveau Diabète

Parmi les participants qui n'étaient pas diabétiques au départ, le diabète a été diagnostiqué à un moment donné pendant toute la durée de l'étude chez 278 des 737 (37,7 %) randomisés dans le groupe insuline Glargine et 300 des 719 (41,7 %) randomisés dans le groupe soins standard (OR 0,85 [IC 95 % 0,69-1,04] ; P 0,12). Lorsque les participants présentant un diabète possible mais non confirmé ont été ajoutés, les chiffres étaient de 304 (41,2 %) dans le groupe insuline Glargine et de 343 (47,7 %) dans le groupe soins standard (0,77 [0,63-0,95] ; P = 0,014).

https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2015/12/15/dc151676.DC1/DC151676SupplementaryData.pdf

L’incidence du diabète a été réduite de 31 % (c'est-à-dire 35 % contre 43 % ; RR, 0,69 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,86 ; P=0,001).

Hypoglycémies

Au total, 2 689 participants du groupe insuline Glargine (43 %) et 4 693 du groupe soins standard (75 %) n'ont pas présenté d'hypoglycémie symptomatique pendant l'essai ORIGIN au cours d'un suivi médian de 6,2 ans.

L'incidence d'un premier épisode d'hypoglycémie sévère était de 1,00 pour 100 années-personnes dans le groupe insuline Glargine et de 0,31 pour 100 années-personnes dans le groupe soins standard (P<0,001). Un décès attribué à l'hypoglycémie est survenu chez un participant qui prenait de l'insuline Glargine. L'incidence d'un premier épisode d'hy- poglycémie symptomatique non sévère, confirmée par une glycémie auto-mesurée inférieure ou égale à 54 mg par décilitre (3,0 mmol par litre), était de 9,83 et de 2,68 pour 100 années-personnes dans les groupes insuline Glargine et thérapie standard, respectivement (P<0,001).

Il n'y avait pas non plus de différence significative en ce qui concerne la mortalité (rapport de risque, 0,98 ; IC à 95%, 0,90 à 1,08 ; P=0,70). Il ‘n était de même pour les événements micro vasculaires (rapport de risque, 0,97 ; IC à 95%, 0,90 à 1,05 ; P=0,43).

L’étude ORIGIN est un essai neutre, mais... plutôt rassurant quant aux pratiques des diabétologues.

Elle a montré une réduction de survenue de nouveaux cas de diabète. Néanmoins, cet effet a été couplé à plus d’hypoglycémies et une légère élévation du poids corporel.

Elle permet de valider une mise sous insuline précoce pour certains patients, même si elle ne s’accompagne pas d’une réduction des événements CV.

Survenue après le lancement de l’étude, la polémique concernant le risque de cancer sous insuline Glargine ne va pas rebondir avec l’annonce de ces résultats...