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Wirkmechanismus PCSK9-Hemmer

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PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.
 

Ein Wirkansatz zur LDL-C Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK91,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.3 Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL-Cholesterin zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.
 

PCSK9-Hemmer als Therapieoption für Hochrisikopatienten

Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Patienten mit Statinintoleranz oder kardiovaskuläre Hochrisikopatienten erreichen mit einer derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die ihnen empfohlenen LDL-C Zielwerte. Daher besteht bei diesen Patienten ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patienten helfen, ihre LDL-C-Zielwerte zu erreichen.
 

PCSK9-Hemmer wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

PCSK9-Hemmer wirken sich außerdem positiv auf die Effektivität von Statinen aus: Sie binden PCSK9, das durch die Anwendung von Statinen verstärkt gebildet wird und sorgen so dafür, dass mehr LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten zur Verfügung stehen. Dadurch kann mehr LDL-C aus dem Blut aufgenommen und der LDL-C-Spiegel stärker gesenkt werden.
 

Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL-Rezeptors?

Eine Abbildung: LDL-Rezeptoren (LDL-R) auf der Oberfläche von Leberzellen sind verantwortlich für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blutkreislauf. LDL-C bindet an den LDL-R und der LDL-C/LDL-R-Komplex gelangt per Endozytose in die Leberzelle. Während LDL-C in den Lysosomen abgebaut wird, wird der LDL-R bis zu 100x recycelt und zur Zelloberfläche zurücktransportiert.

LDL-Rezeptoren (LDL-R) auf der Oberfläche von Leberzellen sind verantwortlich für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blutkreislauf. LDL-C bindet an den LDL-R und der LDL-C/LDL-R-Komplex gelangt per Endozytose in die Leberzelle. Während LDL-C in den Lysosomen abgebaut wird, wird der LDL-R bis zu 100x recycelt und zur Zelloberfläche zurücktransportiert. Abbildung modifiziert nach: 4.
 

Wie bewirkt PCSK9 eine LDL-C-Erhöhung? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezeptoren verhindert.

Eine Abbildung: PCSK9 ist ein natürlich vorkommendes Protein, das maßgeblich von den Leberzellen synthetisiert wird. PCSK9 bindet gemeinsam mit LDL-C an den LDL-R. Durch die Bindung von PCSK9 wird das Recycling des LDL-R verhindert und der Rezeptor wird zusammen mit LDL-C abgebaut. Es stehen daher weniger LDL-R auf der Oberfläche der Leberzelle zur Verfügung, um LDL-C aus dem Blut zu entfernen. Der LDL-C-Spiegel steigt.

PCSK9 ist ein natürlich vorkommendes Protein, das maßgeblich von den Leberzellen synthetisiert wird. PCSK9 bindet gemeinsam mit LDL-C an den LDL-R. Durch die Bindung von PCSK9 wird das Recycling des LDL-R verhindert und der Rezeptor wird zusammen mit LDL-C abgebaut. Es stehen daher weniger LDL-R auf der Oberfläche der Leberzelle zur Verfügung, um LDL-C aus dem Blut zu entfernen. Der LDL-C-Spiegel steigt. Abbildung modifiziert nach: 4.
 

Wie stoppt ein PCSK9-Inhibitor die Wirkung von PCSK9?

Eine Abbildung: Antikörper binden stark und hochspezifisch an PCSK9. Dadurch steht kein freies PCSK9 zur Verfügung, das an den LDL-R bindet. Folglich wird das Recycling des LDL-C gefördert und es stehen mehr LDL-R auf der Leberzelle für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blut zur Verfügung. Der LDL-C-Spiegel sinkt.

Antikörper binden stark und hochspezifisch an PCSK9. Dadurch steht kein freies PCSK9 zur Verfügung, das an den LDL-R bindet. Folglich wird das Recycling des LDL-C gefördert und es stehen mehr LDL-R auf der Leberzelle für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blut zur Verfügung. Der LDL-C-Spiegel sinkt. Abbildung modifiziert nach: 4.
 

Das Wichtigste in Kürze

  • PCSK9-Hemmer sind ein vielversprechender Ansatz zur LDL-C-Senkung bei Hochrisikopatienten.
  • PCSK9-Hemmer steigern die Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf den Hepatozytenoberflächen.
  • Die größere Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren führt zu einer drastischen Senkung der LDL-C-Werte.

Referenzen

  1. McKinney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(25):2344-2353.
  2. Roth EM, McKenney J, Hanotin C et al. The effects of coadministering a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin 9, REGN727/SAR236553, with 10 and 80 mg atorvastatin compared to 80 mg alone in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(13s1).
  3. Raal F, Panz V, Immelman A et al. Elevated PCSK9 levels in untreated patients with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia and the response to high-dose statin therapy. J Am Heart Assoc. 2012 Apr 24;2(2):e000028.
  4. Lambert G, Sjouke B, Choque B et al. The PCSK9 decade. Thematic review series: new lipid and lipoprotein targets for the treatment of cardiometabolic diseases. J Lipid Res. 2012;53(12):2515-2524.