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Wie wirken PCSK9-Hemmer?

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PCKSK9-Hemmer können monoklonale Antikörper sein, die das natürlich vorkommende Protein PCSK9 neutralisieren und dadurch den Abbau von LDL-Rezeptoren verhindern.1,2 Dies führt zu einer erhöhten Verfügbarkeit dieser Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche und somit zu einer drastischen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut.3,4
 

PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein hauptsächlich von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003.5 PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.
 

Ein Wirkansatz zur LDL-C-Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK91,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.3 Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL-C zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDL-C im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.

ESC/EAS Leitlinien 2025
 

PCSK9-Hemmer als Therapieoption für Hochrisikopatienten

Patient*innen mit familiärer Hypercholesterinämie, Patient*innen mit Statinintoleranz oder kardiovaskuläre Hochrisikopatienten erreichen mit einer derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die ihnen empfohlenen LDL-C Zielwerte.6 Daher besteht bei diesen Patient*innen ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patient*innen helfen, ihre LDL-C-Zielwerte zu erreichen.
 

PCSK9-Hemmer wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

Unter einer Statin-Therapie wird vom Körper verstärkt PCSK9 gebildet. PCSK9-Hemmer wirken hier also synergistisch, weil sie das überschüssige PCSK9 abfangen und neutralisieren und so dafür sorgen, dass mehr LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen zur Verfügung stehen.
 

Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL-Rezeptors?

LDL-Rezeptoren (LDL-R) auf der Oberfläche von Leberzellen sind verantwortlich für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blutkreislauf. LDL-C bindet an den LDL-R und der LDL-C/LDL-R-Komplex gelangt per Endozytose in die Leberzelle. Während LDL-C in den Lysosomen abgebaut wird, wird der LDL-R bis zu 100x recycelt und zur Zelloberfläche zurücktransportiert. Abbildung modifiziert nach: 4

Illustration mit Titel "Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL- Rezeptors?". Diese zeigt den Aufnahmeprozess eines LDL-Cholesterinpartikels in eine Leberzelle (Hepatozyt). Der Prozess umfasst: Bindung von LDL-Partikeln an LDL-Rezeptoren auf der Zellmembran, Endozytose des LDL- Rezeptor-Komplexes, Bildung von Clathrin-umhüllten Vesikeln, Verarbeitung in Endosomen, bis zu 100-faches LDL-Rezeptor-Recycling inklusive Rücktransport zur Zelloberfläche, als auch Abbau von LDL-Cholesterin in Lysosomen. Der Zellkern, Endosomen und Rezeptor-Recycling-Wege sind ebenfalls dargestellt.


Wie trägt PCSK9 zu einem hohen LDL-C-Spiegel bei? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezeptoren verhindert.

PCSK9 ist ein natürlich vorkommendes Protein, das hauptsächlich, aber nicht ausschließlich von den Leberzellen synthetisiert wird. PCSK9 bindet gemeinsam mit LDL-C an den LDL-R. Durch die Bindung von PCSK9 wird das Recycling des LDL-R verhindert und der Rezeptor wird zusammen mit LDL-C abgebaut. Es stehen daher weniger LDL-R auf der Oberfläche der Leberzelle zur Verfügung, um LDL-C aus dem Blut zu entfernen. Der LDL-C-Spiegel steigt. Abbildung modifiziert nach: 4

Illustration mit Titel "Wie bewirkt eine PCSK9 eine LDL-C-Erhöhung? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezptoren verhindert". Diese zeigt die Interaktion zwischen LDL-Rezeptoren und PCSK9, einem natürlich vorkommenen Protein, in einem Hepatozyten. Das Bild zeigt: LDL-C-Partikel, die an LDL-Rezeptoren auf der Zellmembran binden, den Endozytoseprozess, die Bildung von Clathrin-umhüllten Vesikeln und den LDL-Cholsterin Abbau in Lysosomen. Es stellt auch die PCSK9-Synthese im endoplasmatischen Retikulum, die Verarbeitung durch den Golgi-Apparat und seine Freisetzung als zirkulierendes PCSK9 dar, das an LDL-Rezeptoren bindet, gemeinsam mit LDL-Cholesterinpartikel, und zu deren Abbau führt. Es werden somit weniger LDL-Rezeptoren recycelt und zur Zelloberfläche zurück transportiert, somit stehen weniger LDL-Rezeptoren zur Verfügung um LDL- Cholesterinpartikel aus dem Blut zu entfernen, wodurch die LDL-Cholesterin Spiegel steigt. Der Zellkern, Endosomen und Rezeptor-Recycling-Wege sind ebenfalls dargestellt.


Wie stoppt ein PCSK9-Inhibitor die Wirkung von PCSK9?

Antikörper binden stark und hochspezifisch an PCSK9. Dadurch steht kein freies PCSK9 zur Verfügung, das an den LDL-R bindet. Folglich wird das Recycling des LDL-R gefördert und es stehen mehr LDL-R auf der Leberzelle für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blut zur Verfügung. Der LDL-C Spiegel sinkt. Siehe Abbildung oben modifiziert nach:4

 

PCSK9I bei ASCVD-Patient*innen ohne frühere ischämische Ereignisse

 

FAQ

PSCK9-Hemmer sind monoklonale Antikörper, die das natürlich vorkommende Protein PCSK9 neutralisieren und dadurch die Degradation von LDL-Rezeptoren verhindern.1,2 Dies führt zu einer erhöhten Verfügbarkeit dieser Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche und somit zu einer drastischen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut.3,4

PCSK9-Hemmer senken den LDL-Cholesterinspiegel, indem sie das Protein PCSK9 blockieren und so die Anzahl verfügbarer LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche erhöhen. Da der Serumspiegel von LDL-Cholesterin zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut.1,2 Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche.3

PCSK9 ist ein von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden – ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.5

PCSK9-Hemmer sind besonders geeignet:

  • für Patient*innen mit familiärer Hypercholesterinämie
  • Patient*innen mit Statin Intoleranz
  • Kardiovaskuläre Hochrisikopatient*innen


Diese Patient*innengruppen erreichen mit der derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die empfohlenen LDL-C-Zielwerte. Daher besteht bei ihnen ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patient*innen helfen, ihre LDL-C-Zielwerte zu erreichen.

  1. McKinney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(25):2344-2353.
  2. Roth EM, McKenney J, Hanotin C et al. The effects of coadministering a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin 9, REGN727/SAR236553, with 10 and 80 mg atorvastatin compared to 80 mg alone in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(13s1).
  3. Raal F, Panz V, Immelman A et al. Elevated PCSK9 levels in untreated patients with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia and the response to high-dose statin therapy. J Am Heart Assoc. 2012 Apr 24;2(2):e000028.
  4. Lambert G, Sjouke B, Choque B et al. The PCSK9 decade. Thematic review series: new lipid and lipoprotein targets for the treatment of cardiometabolic diseases. J Lipid Res. 2012;53(12):2515-2524.
  5. M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabès et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. In: Nature genetics. Band 34, Nummer 2, Juni 2003, ISSN 1061-4036, S. 154–156, doi:10.1038/ng1161, PMID 12730697.
  6. Mach F, Koskinas K, van Lennep J et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Developed by the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal 2025 4359–4378.
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MAT-AT-2501558-2.0-10/2026