Wie lässt sich die Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) diagnostizieren?

Das wichtigste Anzeichen der Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) ist die Hämolyse. Diese geht u. a. mit erhöhten Bilirubin-, LDH- und erniedrigten Haptoglobin-Werten einher (vgl. Hämolysezeichen). Außerdem sollten eine Retikulozytose sowie freies Hämoglobin im Serum und Hämosiderin im Urin geprüft werden. Zwar ist bei der intravasalen Hämolyse besonders der LDH-Wert und bei der extravasalen Hämolyse das unkonjugierte Bilirubin erhöht, beide Parameter sind jedoch nicht spezifisch und erhöhte Werte kommen auch bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen vor. Daher ist zur Diagnose der Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) ein monospezifischer direkter Coombs-Test (direkter Antiglobulintest; DAT) notwendig, der positiv für den Komplementfaktor C3d ist und einen Kälteagglutinin-Titer von ≥ 1:64 bei 4 °C aufweist. Andere Erkrankungen, die einem sekundären Kälteagglutinin-Syndrom (CAS) zugrunde liegen, gilt es auszuschließen1.

Direkter Coombs-Test zur Diagnose

Zum Nachweis von Kälteantikörpern wird ein direkter Antiglobulintest (DAT oder direkter Coombs-Test) durchgeführt1. Ein polyspezifischer Coombs-Test wird positiv ausfallen und der direkte monospezifische Coombs-Test (DAT) ist positiv für die Komplementkomponente C3d und im Allgemeinen negativ oder nur schwach positiv für IgG.3,4. Ein positiver DAT in Abwesenheit von Hämolysezeichen reicht für die Diagnose der CAD jedoch allein nicht aus2.

Bestimmung des Kälteagglutinin-Titers zur Bestätigung der Diagnose

Um die Diagnose einer Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) zu bestätigen, sollte bei allen Patient*innen mit Verdacht auf CAD auch die Menge der Kälteagglutinine (durch Kälteantikörper agglutinierte Erythrozyten) bestimmt werden. Bei Patient*innen mit Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) liegt der Kälteagglutinin-Titer bei 4 °C bei ≥ 1:64. In seltenen Fällen kann er jedoch auch < 1:64 betragen1.

Kälteagglutinine binden in einem bestimmten Temperaturbereich an das Erythrozyten-Antigen. Die sogenannte Thermalamplitude ist die höchste Temperatur, bei der die Antikörper an das Antigen binden. Sie liegt bei den meisten klinisch bedeutsamen Kälteagglutininen über 28 °C und kann sich auch im Bereich der Körpertemperatur befinden5. Wichtig für den Nachweis von Kälteagglutininen ist, die Blutprobe nach der Blutentnahme bei 37 bis 38 °C zu halten, ansonsten wird ein falsch-niedriger Kälteautoantikörper-Titer gemessen6.

Vorgehen zur Bestätigung der Diagnose Kälteagglutinin-Krankheit (CAD)

Abbildung: Vorgehen zur Bestätigung der Diagnose Kälteagglutinin-Krankheit (CAD)

Analyse Probenahme Material Handhabung der Probe
Hämoglobin, Blutzellen Blut EDTA-Blutentnahmeröhrchen Vor der Analyse bei 37-38 °C vorwärmen, falls Probleme mit Agglutination auftreten
Kälteagglutinin-Titer, thermische Amplitude, Immunglobulin-Quantifizierung, Serumprotein-Elektrophorese, Immunfixation Serum Das Blut wird in vorgewärmte Blutentnahmeröhrchen ohne Zusätze abgefüllt. In einen Wärmeschrank oder ein Wasserbad bei 37-38 °C stellen Bei 37-38 °C aufbewahren, bis das Serum aus dem Gerinnsel entfernt wurde; danach kann die Probe bei Raumtemperatur verarbeitet werden
Durchflusszytometrie Knochenmark-Aspirat (zu geringe Empfindlichkeit, wenn in peripherem Blut duchgeführt) EDTA oder Heparin zugeben Das Vorwärmen vor der Analyse ist oft ausreichend; falls nicht, Zellen bei 37-38 °C waschen7

 

Differenzialdiagnose

Da die Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) auch als sekundäres Kälteagglutinin-Syndrom (CAS) auftreten kann (vgl. Kälteagglutinin-Krankheit – Definition, Abschnitt Einteilung), sind andere mögliche Krankheitsursachen wie lymphoproliferative Erkrankungen oder maligne Lymphome (z. B. ein Non-Hodgkin-Lymphom oder Morbus Waldenström), Infektionen sowie Autoimmunerkrankungen unbedingt auszuschließen. Dafür kommen klinische, histologische und ggf. radiologische Methoden zum Einsatz. Untersuchungen des Knochenmarks mittels Histologie bzw. Durchflusszytometrie sollten bei allen Patient*innen mit Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und ggf. vor Beginn einer Therapie erfolgen1.

    1. Jäger U, et al. Blood Rev. 2020;41:100648.

    2. Berentsen S, et al. Br J Haematol. 2018;181(3):320-330.

    3. Berentsen S, et al. Haematologica. 2006;91(4):460-466.

    4. Swiecicki PL, et al. Blood. 2013;122(7):1114-1121.

    5. Baines AC, Brodsky RA. Blood Rev. 2017;31(4):213-223.

    6. Salama A, et al. Nachweis von erythrozytären Antigenen und Antikörpern. In: Kiefel V (Hrsg.). Transfusionsmedizin und Immunhämatologie. Grundlagen – Therapie – Methodik. 4. Aufl. Berlin Heidelberg: Springer Verlag; 2011: 577-589.

    7. Ulvestad E et al. Eur J Haematol. 199;63(4):259–266.

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