Que quadrupletos anti-CD38? O novo standard em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado

Sob o mote “Take the Lead in MM”, a primeira edição do Experts Forum, organizada pela Sanofi, decorreu no dia 23 de janeiro, em Coimbra. Afirmando-se como um espaço de reflexão científica entre especialistas de referência internacional, o evento versou sobre o papel transformador dos anticorpos monoclonais anti-CD38 na primeira linha terapêutica do mieloma múltiplo, em doentes elegíveis e não elegíveis para transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos. Rui Bergantim, da ULS de São João, e Enrique Ocio, do Hospital Universitário Marqués de Valdecilla, foram os palestrantes, tendo a moderação ficado a cargo de Catarina Geraldes, da ULS de Coimbra.

Doentes elegíveis para transplante

“Quando falamos em primeira linha, em doentes com mieloma múltiplo elegíveis para transplante, é importante pensarmos numa decisão terapêutica que implique todo o percurso desde a indução, passando pela intensificação, até à consolidação e manutenção, de modo a obtermos o máximo benefício”, introduziu Rui Bergantim. “A primeira linha terapêutica vai definir as linhas subsequentes e sabemos que, de uma linha para outra, perdemos cerca de 15 a 35% dos doentes”, revelou o médico. “Assim, é fundamental usarmos em primeira linha o melhor tratamento disponível”, defendeu.

“Atualmente, dispomos de dois anticorpos anti-CD38 – daratumumab e isatuximab –, os quais se ligam a diferentes epítopos, o que se reflete na sua atividade: enquanto daratumumab se destaca pela sua potente citotoxicidade dependente do complemento (Shah B, et al. J Oncol Pharm Pract 2023;29:170–82), isatuximab distingue-se pelo seu efeito citotóxico direto nas células de mieloma, não dependendo do complemento, e pela elevada inibição da atividade enzimática da CD38”( Deckert J, et al. Clin Cancer Res 2014;20:4574–83), elucidou o palestrante. Seguidamente, o hematologista apresentou os estudos de fase III que suportam a incorporação de anticorpos anti-CD38 em regimes de indução com quadrupletos no mieloma múltiplo recém-diagnosticado, em doentes elegíveis para transplante.

Estudo CASSIOPEIA

O estudo CASSIOPEIA avaliou a combinação de daratumumab, bortezomib, talidomida e dexametasona (DaraVTd) vs. bortezomib, talidomida e dexametasona (VTd) no tratamento de primeira linha de doentes com mieloma múltiplo elegíveis para transplante.
Após um follow-up mediano de 80,1 meses, a mediana de sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 83,7 meses no braço DaraVTd vs. 52,8 meses no braço VTd (HR=0,61) e a mediana de sobrevivência global (OS) não foi atingida em ambos dos braços do estudo (HR=0,55; Moreau et al., Lancet Oncol 2024). O benefício de DaraVTd vs. VTd foi transversal a todos os subgrupos analisados (Moreau et al., Lancet 2019). DaraVTd melhorou também as taxas de negatividade de doença residual mensurável (MRD) vs. VTd após indução (35% vs. 23%) e após consolidação (64% vs. 44%; Corre et al., Blood 2025). Relativamente à toxicidade de DaraVTd, Rui Bergantim referiu que “a neuropatia é aquela que tem mais impacto na qualidade de vida”. O médico informou ainda que “com o quadrupleto, o número mediano de células CD34+ colhidas foi de 6,3 x 106 células/kg”.

Estudo PERSEUS

Por sua vez, o estudo PERSEUS comparou a combinação de daratumumab, bortezomib, lenalidomida e dexametasona (DaraVRd) vs. bortezomib, lenalidomida e dexametasona (VRd) no tratamento de primeira linha de doentes com mieloma múltiplo elegíveis para transplante.

Após um follow-up mediano de 47,5 meses, a mediana de PFS não foi atingida em ambos os braços do estudo, sendo a taxa de PFS de 84% no braço DaraVRd vs. 68% no braço VRd (HR=0,42). Todos os subgrupos analisados beneficiaram do quadrupleto vs. tripleto. Após consolidação, a negatividade de MRD foi atingida em 58% dos doentes no braço DaraVRd vs. 33% dos doentes no braço VRd (Sonneveld et al., NEJM 2024; Sonneveld et al., ASH 2023; Sonneveld et al., EHA 2024). No que se refere à toxicidade de DaraVRd, o orador destacou “a toxicidade hematológica e o aumento do risco de infeções”. Nos doentes que receberam o quadrupleto, o número mediano de células CD34+ colhidas foi de 5,52 x 106 células/kg (Sonneveld et al., IMS 2024).

Estudo GMMG-HD7

Por fim, o palestrante debruçou-se sobre os resultados do estudo GMMG-HD7, o qual avaliou a combinação de isatuximab, bortezomib, lenalidomida e dexametasona (IsaVRd) vs. VRd no tratamento de primeira linha de doentes com mieloma múltiplo elegíveis para transplante. “Contrariamente aos dois estudos anteriores, cujo endpoint primário foi a PFS, o estudo GMMG-HD7 teve como endpoint primário a doença residual mensurável negativa”, realçou o especialista.

Após indução, 50% dos doentes no braço IsaVRd vs. 36% dos doentes no braço VRd atingiram MRD negativa – um dado importante para o palestrante, considerando que no estudo anterior (PERSEUS) a % de doentes com MRD negativa é semelhante (57%), mas após consolidação, enquanto que no GMMG-HD7 este endpoint foi avaliado logo após a indução, com benefício do quadrupleto vs. tripleto em todos os subgrupos analisados (Goldschmidt et al., Lancet Haematol 2022). Aos 48 meses, a mediana de PFS não foi atingida em ambos os braços do estudo, mas a indução com IsaVRd (sem consolidação) reduziu em 30% o risco de progressão ou morte vs. VRd, independentemente da terapêutica de manutenção (Mai et al., JCO 2025). “A toxicidade de IsaVRd foi a esperada, principalmente em termos de citopenias e infeções”, reportou Rui Bergantim, acrescentando que “com o quadrupleto, o número mediano de células CD34+ colhidas foi de 7,7 x 106 células/kg”.

Em suma, “em primeira linha, em doentes elegíveis para transplante, qualquer um dos três protocolos apresentados – DaraVTd, DaraVRd ou IsaVRd – permite controlar sintomas e alcançar MRD negativa, com toxicidade mínima e sem comprometer a colheita de progenitores hematopoiéticos, com maior benefício para os esquemas com lenalidomida”, resumiu o hematologista, realçando que “a adição de um anti-CD38 ao tripleto não trouxe toxicidade acrescida difícil de gerir”. Além disso, “a negatividade de MRD é o endpoint mais discriminatório e pode vir a tornar-se um surrogate marker para PFS e OS”, considerou o orador.

Doentes não elegíveis para transplante

Na segunda parte do encontro, Enrique Ocio apresentou a evidência dos ensaios clínicos que suporta a utilização de esquemas com anticorpos anti-CD38 no tratamento de doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegíveis para transplante, com especial enfoque em isatuximab.

Estudo IMROZ

O estudo IMROZ avaliou IsaVRd vs. VRd no tratamento de primeira linha de doentes com mieloma múltiplo não elegíveis para transplante.

Aos 60 meses, a mediana de PFS não foi atingida no braço IsaVRd vs. 54,3 meses no braço VRd (HR=0,60), tendo-se observado esta vantagem de IsaVRd na maioria dos subgrupos, incluindo em populações difíceis de tratar (Facon et al., NEJM 2024). A percentagem de doentes com MRD negativa foi também superior com IsaVRd vs. VRd (58% vs. 44%) sendo a MRD negativa com resposta completa estatisticamente significativa (p=0.003) no braço IsaVRd vs VRd (56% vs. 41%) e a  MRD- sustentada a 12 meses é de 46.8% em IsaVRd vs 24.3% em VRd”. “Os doentes com MRD negativa sustentada durante ≥12 meses apresentaram um benefício de PFS comparativamente com os doentes com MRD negativa durante <12 meses”, sublinhou Enrique Ocio. “Além disso, embora os dados de OS sejam ainda imaturos, observou-se uma tendência favorável para IsaVRd, com uma redução do risco de morte em 22% vs. VRd”, anunciou o médico.

A qualidade de vida permaneceu estável ao longo do tempo em ambos os grupos, sem impacto negativo da adição de isatuximab (Facon et al., NEJM 2024). Em termos de toxicidade, o palestrante frisou que “as taxas de incidência ajustadas à exposição sugerem que a maior incidência de eventos adversos emergentes do tratamento observada no braço IsaVRd se deveu sobretudo à diferença na duração da exposição ao tratamento, que foi superior em doentes tratados com IsaVRd vs. VRd”. Segundo o especialista, os dados do estudo mostraram ainda que “isatuximab não traz toxicidade adicional ao tripleto de VRd”.

IsaVRd em doentes idosos ou frágeis

Em primeira linha, serão os quadrupletos uma opção eficaz e segura em doentes idosos ou frágeis não elegíveis para transplante? Para responder a esta questão, Enrique Ocio divulgou os dados de uma análise agrupada dos estudos IMROZ e TCD13983, recentemente apresentados no congresso internacional ASH 2025 (Ocio et al., Blood 2025).

“Os resultados mostraram que os doentes com idade >75 anos beneficiam do tratamento com IsaVRd, embora a magnitude do benefício seja inferior à dos doentes com idade ≤75 anos”, partilhou o investigador. “Também os doentes frágeis beneficiam do tratamento com o quadrupleto, embora menos do que os doentes não frágeis”, completou o palestrante. “Portanto, IsaVRd pode ser administrado a todos os doentes, mas devemos ser mais cuidadosos em doentes muito frágeis”, afirmou o especialista.

 

As opiniões, conclusões e recomendações expressas neste documento são da autoria exclusiva de cada autor e não representam necessariamente a posição oficial da Sanofi. Este documento é fornecido apenas para fins informativos e educacionais. As informações contidas não constituem aconselhamento médico profissional, diagnóstico ou tratamento. Os leitores devem consultar profissionais de saúde qualificados para questões médicas específicas.
 

MAT-PT-2600469 V1.0 07/26