Insulin Master Class: Các Tiến Bộ Trong Liệu Pháp Insulin Nền - 23.10.2021

Hạ đường huyết luôn là mối lo sợ đáng quan ngại trong quá trình điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường. Đây là rào cản quan trọng, ảnh hưởng tới kết quả điều trị của bệnh nhân. Nỗi lo sợ hạ đường huyết đi theo và làm chùn tay các chuyên gia y tế cũng như bệnh nhân đái tháo đường típ 2, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như lớn tuổi và suy thận^1,2. Điều này dẫn đến sợ hạ đường huyết³ và sử dụng insulin không được tối ưu, làm giảm hiệu quả điều trị.

Ngày 23/10 vừa qua, Bệnh viện Bạch Mai đã phối hợp cùng Sanofi tổ chức chương trình đào tạo y khoa liên tục trực tuyến - Insulin Master Class - Các tiến bộ trong liệu pháp Insulin nền. Tại buổi hội nghị này, ThS. BS. Phạm Thu Hà đã đưa ra những chia sẻ của mình về vấn đề này. Cùng xem lại toàn bộ phần trình bày của ThS. BS. Phạm Thu Hà qua video dưới đây:

Nhiều nguyên nhân góp phần làm tăng nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường lớn tuổi cao hơn ở người trẻ. Ví dụ như chức năng thận suy giảm hoặc trường hợp sử dụng cùng lúc nhiều thuốc⁴gây ảnh hưởng chuyển hóa glucose. Do đó, đối với bệnh nhân đái tháo đường nguy cơ hạ đường huyết cao, cần lựa chọn phác đồ insulin cân bằng giữa lợi ích kiểm soát đường huyết và nguy cơ hạ đường huyết.

Để giảm nguy cơ hạ đường huyết, mục tiêu điều trị có thể cao hơn so với các nhóm đối tượng khỏe mạnh; và có thể được nới lỏng tùy vào đặc điểm bệnh nhân và tình trạng sức khỏe. Đặt mục tiêu duy trì tình trạng chức năng và nhận thức ở những đối tượng đặc biệt có sức khỏe phức tạp hoặc kém, tránh kiểm soát đường huyết quá chặt chẽ làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) khuyến cáo cần cân nhắc sử dụng thuốc ít nguy cơ hạ đường huyết kết hợp đơn giản hóa phác đồ điều trị để hạn chế hạ đường huyết⁵ .

Sự phát triển của insulin nền đã vượt quá giới hạn của các insulin trước đó giúp insulin được hấp thu ổn định hơn, thời gian tác dụng dài hơn^6,7. Bên cạnh đó, Glargine U300 có hồ sơ dược động học và dược lực học ổn định và kéo dài hơn (vượt qua 24 giờ) so với Glargine U100. Từ đó giúp kiểm soát đường huyết ổn định và an toàn hơn. Các dữ liệu lâm sàng và dữ liệu thế giới thực cho thấy việc khởi trị hoặc chuyển đổi sang Glargine U300 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 giúp đạt mục tiêu HbA1C với nguy cơ hạ ĐH thấp ở bệnh nhân lớn tuổi và ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận.^8,9 Các bằng chứng này cho thấy Insulin Glargine U300 là một insulin nền thế hệ 2 đã được chứng minh an toàn và hiệu quả trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao hạ đường huyết.

Các phương pháp theo dõi đường huyết hiện tại như theo dõi đường huyết đói/sau ăn từng thời điểm, tự theo dõi đường huyết tại nhà, HbA1c… đang được sử dụng khá phổ biến¹⁰ tuy nhiên chưa đánh giá đầy đủ dao động đường huyết - sự biến thiên đường huyết trong suốt 24 giờ hay giữa các ngày, cũng như xu hướng tăng/giảm đường huyết của các cá thể bệnh nhân^11-14. Trong khi đó, nhiều nghiên cứu đã chứng minh dao động đường huyết là một thách thức phổ biến đối với BN ĐTĐ và gây ra một loạt các hậu quả nghiêm trọng: liên quan đến biến chứng mạch máu nhỏ, mạch máu lớn, hạ đường huyết nặng, giảm chất lượng cuộc sống, có thể tăng tỷ lệ tử vong cho BN ĐTĐ^{12, 15-21}.

Một trong những phương pháp để đánh giá sự dao động đường huyết đang ngày càng được sử dụng rộng rãi là theo dõi đường huyết liên tục (CGM – continuous glucose monitoring) với các thông số chính bao gồm: ĐH trung bình, A1c ước tính, TIR (Time-in-range, phần trăm thời gian trong mục tiêu, thường là 70-180 mg/dL), TAR (time-above-range, phần trăm thời gian trên mục tiêu), TBR (time-below-range, phần trăm thời gian dưới mục tiêu)^{22, 23}…

Giảm sự dao động đường huyết là một yếu tố cơ bản của quản lý ĐTĐ típ 1 và típ 2 hiệu quả trong bối cảnh hiện nay²⁴. Trong các liệu pháp giảm đường huyết cho BN ĐTĐ, insulin nền có thể giúp kiểm soát dao động đường huyết hiệu quả^25-31, đặc biệt là các insulin nền analog tác động kéo dài thế hệ mới như insulin glargine 300 IU/ml (Gla-300)^{32, 33}. Các nghiên cứu sử dụng CGM của insulin nền thế hệ mới Gla-300 cho thấy:

+ So với Gla-100: Gla-300 ổn định hơn, cải thiện kiểm soát đường huyết với biến thiên đường huyết và nguy cơ hạ đường huyết ít hơn so với Gla-100^34-38.

+ So với Deg-100: Gla-300 có TIR tương đương, nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn so với Deg-100³⁹.

Ngày 23/10/2021 chương trình đào tạo y khoa liên tục Insulin Master Class - Các tiến bộ trong liệu pháp Insulin nền - buổi 2 đã được diễn ra trực tuyến với sự điều phối của PGS. TS. BS Nguyễn Khoa Diệu Vân-Phó chủ tịch Hội Nội Tiết ĐTĐ Việt Nam và ban giảng huấn đến từ khoa nội tiết bệnh viện Bạch Mai (Ths.BS Phạm Thu Hà, Ths.BS Hà Lương Yên; Ths.BS Phan Thị Minh Tâm, Ths.BS Bùi Phương Thảo). Chương trình bao gồm 2 đề tài lý thuyết và thảo luận về 2 trường hợp lâm sàng: kiểm soát tăng đường huyết nội viện trên BN đang sừ dụng Corticoid, theo dõi và điều trị tăng đường huyết trên BN ĐTĐ típ 2 sử dụng công nghệ CGM.

Hội thảo được mở đầu với bài “Lựa chọn insulin cho bệnh nhân ĐTĐ T2 trong các tình huống đặc biệt (lớn tuổi, bệnh thận mạn” do Ths.BS Phạm Thu Hà trình bày.

Đề tài thứ hai: Thách thức từ dao động đường huyết và giải pháp kiểm soát với insulin nền thế hệ mới do Ths.BS Hà Lương Yên trình bày.

Tiếp theo phần trình bày về 2 trường hợp lâm sàng, phần thảo luận với nhiều câu hỏi được đặt ra từ phía học viên và được trả lời chi tiết từ PGS.TS.BS Nguyễn Khoa Diệu Vân và các báo cáo viên.

Câu hỏi thảo luận 01: Cách khởi đầu liều insulin nền trên bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận. Ta nên bắt đầu điều trị với insulin nền khi nào là hợp lí ? Sau khi không đạt mục tiêu đường huyết với thuốc uống bao nhiêu lâu? Và liều insulin khi sử dụng ban đầu nên là bao nhiêu để tránh nguy cơ hạ đường huyết ở các đối tượng này.

• Bs. Phạm Thu Hà:

Khi đề cập đến liều insulin ở các bệnh nhân suy thận, không riêng insulin nền mà cả tổng liều insulin, insulin nền cũng như insulin bữa ăn đều cần quan tâm điều chỉnh liều cho dù là insulin human như NPH hay analog thế hệ 1, thế hệ 2. Nếu mức lọc cầu thận từ 10 đến <50 ml/p, cần giảm trung bình 25% mức liều (công thức này không chung cho mọi bệnh nhân suy thận). Nếu mức lọc cầu thận từ dưới 10 ml/p (bệnh thận giai đoạn cuối), liều insulin có thể giảm tới 50% so với liều thông thường. Tuy nhiên việc cân chỉnh liều cần cân nhắc theo mức HbA1c. Nếu bệnh nhân đã sử dụng insulin trước đó, chuyển sang thế hệ sau thì không nên chuyển liều 1:1 mà nên giảm 20% tổng liều nền ở phác đồ trước đó để giảm nguy cơ hạ đường huyết, nhất là khi bệnh nhân có HbA1c rất thấp - nghĩa là khi bệnh nhân gần như chắc chắn có hạ đường huyết trước đó. Cũng cần lưu ý, ở bệnh nhân suy thận, chỉ số HbA1c không phải lúc nào cũng được phản ánh trung thực. Trong một loạt nghiên cứu, người ta thấy có 10% số bệnh nhân suy thận có chỉ số HbA1c cao hơn mức thực tế và khoảng 10% số bệnh nhân có chỉ số HbA1c thấp hơn mức thực tế. Nên cần tăng cường đo đường máu mao mạch cho bệnh nhân suy thận thường xuyên hơn, nhiều lần hơn nhất là khi sử dụng insulin để đảm bảo bệnh nhân không rơi vào hạ đường huyết hoặc bị tăng đường huyết. Nếu sử dụng được CGM thì tốt.

Suy thận giai đoạn cuối có thể có trường hợp bệnh nhân không cần bổ sung insulin ngoại sinh. Không có liều cố định insulin cho bệnh nhân suy thận. Cần lưu ý bệnh nhân suy thận có thiếu máu có thể làm HbA1c thay đổi. Nếu bệnh nhân lọc máu chu kỳ bằng thận nhân tạo, cần tăng cường đo đường huyết trước và sau khi lọc.

• PGS. Nguyễn Khoa Diệu Vân:

Đối với bệnh nhân cao tuổi và suy thận, cần thiết xét nghiệm mức lọc cầu thận của 100% số bệnh nhân trước khi khởi liều insulin. Để đảm bảo an toàn, có thể khởi liều insulin <0.1UI/kg cân nặng cho bệnh nhân suy thận rồi chỉnh liều dần.

Câu hỏi thảo luận 02: BN ĐTĐ típ 2; 75 tuổi; đang uống Metformin 750XR x 2 viên/ngày, Diamicron MR30 x 1viên/ngày và Mixtard (sáng 10U, chiều 15U); HbA1C quanh mức 7.5%, đường máu sáng đói 8-10mmol/l nhưng thỉnh thoảng vẫn có cảm giác đói bụng cồn cào, đổ mồ hôi lạnh ban đêm. Tuyến tỉnh không có máy CGM thì đánh giá dao động đường huyết bằng cách nào? Cách xứ trí trên bệnh nhân như thế nào và có có nên thay bằng insulin Glargine 300 không?

• Bs. Hà Lương Yên:

Bệnh nhân đái tháo đường típ 2, sau khi được chẩn đoán, được kiểm soát bằng thuốc viên trước. Khi không còn kiểm soát được bằng thuốc viên với liều tối đa, sẽ được khởi trị bằng insulin. Theo ADA sẽ có một số lựa chọn:

• Hoặc bắt đầu GLP1RA
• Hoặc insulin nền
• Hoặc insulin nền + GLP1RA
• Cũng có thể sử dụng insulin trộn sẵn.

Ở bệnh nhân này, lựa chọn có một số điểm chưa hợp lý

• Bệnh nhân cao tuổi có thể bị đái tháo đường đã lâu năm với liều tối đa Metformin, khi dùng insulin trộn thì nên bỏ SU để giảm nguy cơ hạ đường huyết hoặc dùng nhóm DDP4i hoặc SGLT2i thay vì sử dụng SU như trên bệnh nhân này
• Khi dùng insulin trộn, thường sẽ chia 2/3 liều bữa ăn sáng, 1/3 liều bữa ăn tối thay vì 1/3 liều vào bữa sáng và 2/3 liều vào bữa tối như bệnh nhân này.

Phối hợp insulin trộn và Diamicron trên bệnh nhân này dễ gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và khi bị hạ đường huyết thì sẽ khó xác định thuốc nào là nguyên nhân để giảm liều thuốc phù hợp.

• Insulin Mixtard chứa 70% NPH, tạo đỉnh. Do đó, khi tiêm Mixtard trước bữa ăn chiều dễ dẫn tới HĐH ban đêm. Và không loại trừ, việc đổ mồ hôi vào ban đêm là biểu hiện lâm sàng của cơn hạ đường huyết.
• Như vậy, để tránh hạ đường huyết ở bệnh nhân này thì hoặc ngưng Diamicron mà chỉ dùng insulin mixtard tăng liều buổi sáng, giảm liều buổi chiều phối hợp Metformin. Nhưng cách dễ dàng hơn theo ADA ở người cao tuổi là ngưng insulin trộn sẵn và chuyển sang dùng insulin nền phối hợp thuốc viên vừa mang lại hiệu quả mà chỉ cần 1 mũi, nhất là Gla-300 có thể tránh được hạ đường huyết đặc biệt hạ đường huyết ban đêm. Theo dõi đường huyết bằng CGM hoặc đo đường huyết mao mạch nhiều lần.
   
• PGS. Nguyễn Khoa Diệu Vân:

Với bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cao tuổi thì cần đặt mục tiêu hợp lý, khéo léo lựa chọn phác đồ và loại insulin sao cho hạn chế tối đa tình trạng hạ đường huyết. Nguyên tắc là làm sao dùng thuốc dễ dàng nhất, đơn giản nhất và ít nguy cơ hạ đường huyết nhất. Cụ thể trên bệnh nhân này, cần ngưng insulin Mixtard vì đây là insulin hỗn hợp người nên nguy cơ hạ đường huyết nhiều và càng hạ đường huyết thì càng dao động đường máu, có thể tăng liều Diamicron tùy theo tình trạng bệnh nhân, giữ nguyên liều Metformin và thêm 1 mũi Insulin Glargine U300. Liều Gla-300 có thể bắt đầu từ 8 – 10 đơn vị hoặc tính theo cân nặng và HbA1c. Phác đồ mới (insulin nền Glargine U300 + Metformin liều tối đa + Diamicron), vừa đơn giản đồng thời hạn chế được tình trạng dao động đường máu.

Câu hỏi thảo luận 03: Giữa 2 thiết bị CGM FreeStyle và Metronic thì thiết bị nào tiện dụng hơn cho bệnh nhân? Các thiết bị này có chính xác khi bệnh nhân tắm hay không? Để theo dõi đường huyết lúc nửa đêm, chúng ta có thể dùng thiết bị dưới da FreeStyle để phát hiện ra không? Các thiết bị CGM này có thế sử dụng nhiều lần, cho các BN khác nhau và có phải thay sensor?

• Bs. Bùi Phương Thảo:

Khi đeo các thiết bị CGM, bệnh nhân hoàn toàn có thể tắm được. Với FreeStyle, sensor và đầu đọc được gắn liền 1 khối và được bọc bởi 1 màng chống nước khi đeo. Cần tránh kỳ cọ, chà sát nhiều vào mô xung quanh vị trí gắn thiết bị, gây tuột. Với Medtronic, sensor và đầu nhận sensor rời nhau. Sau khi lắp sensor mới gắn đầu nhận sensor. Với thiết bị này cũng có băng dính chuyên dụng bọc cả khối đã gắn nên hoàn toàn bệnh nhân có thể tắm mà không ảnh hưởng đến kết quả. Chú ý thời tiết mùa hè có thể bệnh nhân ra nhiều mồ hôi và gây bong băng dính cố định thiết bị.

Nếu đơn thuần theo dõi đường huyết mà không cần phát hiện cơn hạ đường huyết tức thì để xử trí, với FreeStyle, hoàn toàn có thể hồi cứu thông tin theo dõi thông qua đồ thị 8h trước đó. Nếu cần xác định giá trị đường huyết tại thời điểm khảo sát, bắt buộc bệnh nhân cần thức dậy để dùng đầu đọc quét kết quả. Nên cân nhắc lựa chọn loại thiết bị cho phù hợp nhu cầu sử dụng.

Mỗi 01 sensor chỉ có 1 khoảng thời gian khả dụng, FreeStyle là 14 ngày, còn Metronic là 7 ngày. Khi đã đọc 1 lần thì không sử dụng lại sensor được nữa. Tuy nhiên, với thiết bị Medtronic đầu nhận kết quả và đầu đọc rời nên có thể sử dụng đầu nhận kết quả và đầu đọc đó cho 1 bệnh nhân khác với 01 sensor khác.

Kết thúc buổi đào tạo PGS.TS.Nguyễn Khoa Diệu Vân đã tóm tắt các vấn đề quan trọng được nêu ra và thảo luận trong buổi học

• Dù hiện tại có nhiều loại thuốc viên nhưng trong 100 năm qua, insulin vẫn là trị liệu nền tảng của các bác sỹ trong điều trị đái tháo đường típ 2. Tuy nhiên, insulin lại là thuốc điều trị đái tháo đường có nguy cơ cao nhất gây tác dụng phụ hạ đường huyết. Đây thực sự là nỗi sợ không chỉ của bệnh nhân mà đối với cả bác sỹ lâm sàng khi sử dụng insulin.
• Hạ đường huyết không những ảnh hưởng tới bệnh nhân tức thời mà còn gây ra tình trạng dao động đường huyết. Nếu hạ đường huyết tái diễn nhiều lần, sẽ dẫn tới tình trạng hạ đường huyết không nhận biết.
• Bên cạnh việc kiểm soát HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ăn thì còn một khái niệm mới cần quan tâm đó là dao động đường huyết cùng với CGM, thiết bị dùng để khảo sát biến số này. Thông qua những thông tin ghi nhận được từ việc theo dõi dao động đường huyết bằng CGM mà bác sỹ có thể kịp thời điều chỉnh phác đồ cho bệnh nhân và sớm đưa được đường huyết về ngưỡng tối ưu. Cần nhấn mạnh rằng, ưu tiên cung cấp các kiến thức về CGM là điều rất quan trọng trong các chương trình đào tạo về đái tháo đường đặc biệt là những chương trình đào tạo về điều trị đái tháo đường bằng insulin.
• Giống thuốc viên, insulin cũng có nhiều loại như: insulin người, insulin NPH, insulin analog … Các insulin nền mới như Glargine-U300, Degludec mang tới lợi ích giúp kiểm soát đường huyết ổn định hơn, ít hạ đường huyết hơn và ít tăng cân. Hơn thế, dạng phối hợp giữa insulin nền và đồng vận thụ thể GLP1RA còn mang lại cả lợi ích kiểm soát đường huyết sau ăn tốt hơn và ít tăng cân hơn.
• Lựa chọn các loại insulin thế hệ mới không chỉ kiểm soát tốt đường huyết, ít nguy cơ hạ đường huyết mà còn ít gây dao động đường huyết. Đây sẽ là sự lựa chọn hợp lý để mang đến lợi ích tối ưu cho bệnh nhân cũng như cho bác sỹ, giúp cho việc điều trị hiệu quả và an toàn hơn.