La Méta-Analyse des études Editions 1,2&3 : Contrôle glycémique et incidences des hypoglycémies avec la nouvelle insuline glargine 300U/ml vs Glargine 100U/ml chez les personnes atteintes du diabète type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie complexe et hétérogène¹
L’initiation d’une insulinothérapie chez le patient diabétique de type 2 dépend de plusieurs facteurs dont le stade de la maladie, le comportement et le mode de vie du patients lui-même².
Le schéma d’initiation par une insuline basale seule est souvent préféré puisqu’il présente moins de risque d’hypoglycémie et de prise de poids par rapport à l'insuline pré-mélangée ou à un traitement multi-injections quotidiennes³.
L'insuline basale est donc efficace être efficace quel qu'il soit le stade de la maladie, le profile du patient ou son mode de vie,
La nouvelle insuline glargine 300 U/ml (Gla-300) a bénéficié d’un solide programme de développement clinique sur près de 2500 diabétiques de type 2. Une méta-analyse sur la base de trois études de phase IIIa, EDITION 1,2&3, a démontré que Gla-300 offre un contrôle glycémique comparable au Gla-100 chez une large population cliniquement hétérogène avec moins hypoglycémies nocturnes et à tout moment de la journée.

Réaliser une méta-analyse de 3 études EDITION 1, 2 & 3 qui ont comparé l’efficacité et la tolérance de la nouvelle insuline glargine 300 U/ml (Gla-300) vs glargine 100 U/ml (Gla-100) chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) traités soit par un schéma basal plus insuline prandiale, soit par insuline basale et antidiabétiques oraux soit des patients insulino-naïfs

Design Et Methode

Les études EDITION 1,2 & 3 sont des études multicentriques, randomisées, ouvertes, de phase IIIa, menées en groupes parallèles, avec des conceptions et des critères d'évaluation similaires.

L’analyse des données a été effectué en deux phases; la première phase incluant les données des études EDITION 2 & 3.la cohérence des résultats a motivé la conduite d’une autre analyse groupée incluant les 3 études EDITION 1,2 & 3

Criteres D’inclusion Et D’exclusion

Criteres D’inclusion

Age >18 ans
Diabète confirmé
consentement écrit et éclairé

Edition 1

7,0% ≤ HbA1c ≤10,0% (≥53 à ≤86 mmol /mol) au du dépistage
Patient sous insuline basal avec ≥ 42 U / jour d'insuline Gla-100 ou (NPH), associé à une insulinothérapie prandiale, avec ou sans metformine, pendant au moins 1 an.

Edition 2

7,0% ≤ HbA1c ≤10,0% (≥53 à ≤86 mmol /mol) au du dépistage
Au moins 6 mois de traitement par insuline basale (et une utilisation récente au cours des 4 dernières semaines de ≥42U / jour d'insuline Gla-100 ou NPH en association avec ADO).

Edition 3

7,0% ≤ HbA1c ≤11,0% (≥53 à ≤97 mmol /mol) au du dépistage au du dépistage
Patients naïfs d'insuline au moment du dépistage mais sous ADO pendant au moins 6 mois

Criteres D’exclusion

Parmi les critères d'exclusion une HbA1c <7,0% pour les trois études, HbA1c> 10,0% pour les EDITIONS 1 et 2 et > 11,0% pour l'EDITION 3.

Criteres De Jugement

Criteres D'efficacite:

Variation de l'HbA1c de l’inclusion au 6ème mois de traitement;
Pourcentage des patients avec HbA1c <7,0% (<53 mmol/mol) au 6^ème de traitement;
Variation de la moyenne de la glycémie autosurveillée en pré-injection à l’inclusion et aprés 6 mois de traitement;
Variation de la glycémie à jeun mesurée en laboratoire à l’inclusion et aprés 6 mois de traitement;

Criteres De Mesure De La Toleranc:

Pourcentage des patients ayant au moins un événement hypoglycémique nocturne ou un événement hypoglycémique à tout moment de la journée
Taux annualisés d'événements hypoglycémique par participant.

Autres Criteres D’analyse :

Variation des doses d'insuline
Variation de la masse corporelle
Evénements indésirables liés au traitement

Variation HBA1C

Selon L’analyse des données groupées des trois études, la diminution moyenne du taux d'HbA1c était similaire dans les deux groupes de traitement (Figure A).

Le pourcentage des patients ayant atteint l'HbA1c cible après 6 mois de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement.

449 participants (36,2%) dans le groupe Gla-300 et 438 participants (35,5%) dans le groupe Gla-100 ont atteint un objectif d'HbA1c <7,0%.

Des résultats similaires sur le contrôle glycémique ont été observés dans les deux groupe Gla-300 et Gla-100

Glycemie A Jeun

Contrôle de la glycémie à jeun similaire ente les deux groupes après 26 semaines de traitement (Figure B); avec une variation moyenne des moindres carrés de − 2,04 (0,07) mmol/l avec Gla-300 et de − 2,26 (0,07) mmol/l avec Gla-100 soit une différence moyenne des moindres carrés de 0,21, IC 95% 0,03-0,40 mmol/l)
Diminution des valeurs moyennes de la glycémie auto-surveillée en pré-injection d’insuline à 6 mois de traitement dans les deux groupes, par rapport aux valeurs basales avec une variation moyenne des moindres carrés de -1,43 (0,08) avec Gla-300 et de -1,34 (0,08) mmol/l avec Gla-100 soit une différence moyenne des moindres carrés de −0,09, IC 95% -0,31 à 0,14 mmol/l)

Hypoglycemie

Incidence Des Hypoglycemies

Moins d’hypoglycémies confirmées [≤3,9 mmol/l (≤ 2A 70 mg/dl)] ou sévères à tout moment de la journée, dans le groupe Gla-300 (24 h; Figure 2A),
Le taux annualisé d'hypoglycémies confirmées [≤ 3,9 mmol /l (≤ 70 mg / dl)] ou sévères à tout moment de la journée (24 h) étaient de 15,22 avec Gla-300 et 17,73 avec Gla-100 (rapport de taux 0,86, IC à 95% 0,77-0,97; p = 0,0116), correspondant à une différence relative de 14% en faveur de Gla-300

L’hypoglycemie Nocturne

Moins d'hypoglycémies nocturnes (00: 00–05: 59 heures) dans le groupe Gla-300 par rapport à Gla-100
Le nombre moyen cumulé d'événements hypoglycémiques nocturnes confirmés [≤ 3,9 mmol / l (≤ 70 mg / dl)] ou sévères était plus faible avec Gla-300 qu'avec Gla-100 (Figure 2B).
De même, les taux annualisés d'événements nocturnes au cours de la période d'étude de 6 mois étaient plus faibles avec Gla-300 vs Gla-100 soit (2,10 vs 3,06 , rapport de taux 0,69, IC à 95% 0,57-0,84; p = 0,0002), montrant une différence relative de 31% en faveur de Gla-300

Autres Categories D'hypoglycemie

L’analyse des données des trois études a démontré que Le Gla-300 entraîne moins d’événements hypoglycémique à tout moment de la journée (Fig 3A), et nocturnes (Fig 3B)

3A

	Taux annualisé		% de participants
	Ratio	95% IC	Risque relatif	95% IC
Hypoglycémies confirmées (≤ 3,9 mmol / l [≤ 70 mg / dl]) ou sévères
BL à W8	0.77	0.68 to 0.89	0.83	0.77 to 0.89
W9 à M6	0.91	0.80 to 1.03	0.92	0.86 to 0.98
BL à M6	0.86	0.77 to 0.97	0.91	0.87 to 0.96
Hypoglycémies symptomatiques documentées (≤3,9 mmol / l [≤70 mg / dl])
BBL à W8	0.73	0.62 to 0.87	0.78	0.70 to 0.86
W9 à M6	0.91	0.78 to 1.07	0.93	0.85 to 1.01
BL à M6	0.85	0.74 to 0.97	0.88	0.82 to 0.94

3B

	Taux annualisé		% de participants
	Ratio	95% IC	Risque relatif	95% IC
Hypoglycémies confirmées (≤ 3,9 mmol / l [≤ 70 mg / dl]) ou sévères
BL à W8	0.58	0.47 to 0.73	0.69	0.58 to 0.81
W9 à M6	0.75	0.60 to 0.94	0.80	0.71 to 0.91
BL à M6	0.69	0.57 to 0.84	0.75	0.68 to 0.83
Hypoglycémies symptomatiques documentées (≤3,9 mmol / l [≤70 mg / dl])
BBL à W8	0.54	0.42 to 0.70	0.61	0.50 to 0.75
W9 à M6	0.66	0.53 to 0.64	0.84	0.72 to 0.97
BL à M6	0.62	0.51 to 0.76	0.75	0.66 to 0.85

Répartition des évènements d'hypoglycémie sur 24H

Taux annualisés d'hypoglycémie confirmée [≤ 3,9 mmol / l (≤ 70 mg / dl)] ou sévère pendant 6 mois de traitement par heure durant 24h en faveur de Glargine 300

Variation Des Doses D’insuline

Augmentation de la dose initiale d'insuline dans les deux groupes de traitement au cours de la période d'étude des 6 mois de tratement (figure c)
La dose moyenne d'insuline basale (écart-type) au 6 ème mois était de 0,85 (0,36) U/kg / jour avec gla-300 et de 0,76 (0,32) U/kg / jour avec gla-100, soit une dose de 12% plus élevée avec gla-300.

Variation De La Masse Corporelle

Poids

Il y a eu un léger gain de poids avec Gla-300 et Gla-100 [variation moyenne des moindres carrés de 0,51 (0,10) et 0,79 (0,10) kg, respectivement avec un avantage en faveur de Gla-300 (variation de la moyenne des moindres carrés de −0,28, IC à 95% −0,55 à −0,01; p=0,039; figure D)

Effets Indesirables

Profile de tolérance similaire entre les deux groupes :
712 participants (57,3%) du groupe Gla-300 et 669 participants (53,7%) du groupe Gla-100.

Les effets indésirables les plus courants étaient : Infections, Troubles du système nerveux, Troubles gastro-intestinaux, Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif, et réactions au site d'injection.

	GLA-300	GLA-100
Réactions au site d'injection	30 (2,4%)	39 (3,1%)
Effets secondaires graves	65 (5,2%)	(5,0%)
Arrêt de traitement	17 (1,4%)	16 (1,3%)
Décès	4 (0,3 %)	3 (0,2 %)
Aucun décès n'a été considéré comme lié au traitement
Anticorps anti-insuline étaient similaires entre les deux groupes

En conclusion, l’analyse des données d’une large population étudiée de près de 2500 personnes atteintes de diabète de type 2, a démontré que la Gla-300 offre un contrôle glycémique comparable à la Gla-100, avec moins d'hypoglycémie à tout moment de la journée (24 h) et une réduction plus prononcée pour les hypoglycémies nocturnes notamment pendant les 8 premières semaines

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Turner R, Cull C, Frighi V, Holmann R: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 281:2005–2012, 1999
Korytkowski M: When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord 26:S18 –S24, 2002
Cryer P, Childs BP: Negotiating the barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes Spectrum 15:20 –27, 2002
Cryer P: Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 15:42– 46, 1999

La Méta-Analyse des études Editions 1,2&3 : Contrôle glycémique et incidences des hypoglycémies avec la nouvelle insuline glargine 300U/ml vs Glargine 100U/ml chez les personnes atteintes du diabète type 2

Design Et Methode