Etude Laptop : Les patients diabétiques insuffisamment contrôlés sous ADO

• Un mauvais contrôle glycémique du diabète type 1 et type 2 est souvent associé à des complications micro et macro –vasculaires ^(1–3)

• La maîtrise de la glycémie à des valeurs cibles d'HbA1c < 7%, peut réduire considérablement le risque de telles complications (4) et c’est ce qui est recommandé en pratique clinique ^(5,6).

• Chez de nombreux patients, un traitement à l'insuline est nécessaire pour obtenir un bon contrôle glycémique ⁽¹⁾.

• En l’absence de consensus sur comment et quand initier une insulinothérapie, l’âge avancé des patients diabétiques de type 2 et le temps limité des praticiens, le schéma insulinique doit être facile à administrer

L’étude LAPTOP a comparé l’efficacité et la tolérance de deux schémas d’initiation de l’insuline chez plus 371 patients naïves de toute insulinotherapie mal contrôlés sous ADO : Schéma 1 : Switch des ADO à l’insuline humaine prémélangée70/30 deux fois par jour Versus Schéma 2 associant l’insuline Glargine, à raison d'une injection par jour,et ADO

Design de l’étude

Design Essai clinique multicentrique (66 centres), multinational (10 pays européens), ouvert, randomisé (1:1), en groupe parallèle

Les traitements antérieurs par sulfonylurée ont été remplacés par 3 ou 4 mg de glimépiride pendant la phase de dépistage. La metformine a été maintenue à la même dose qu'avant l'entrée dans l'étude.

Tableau des titrations

Les doses d'insuline ont été ajustées par un schéma de titration forcée nécessitant des ajustements hebdomadaires pendant 8 semaines et à intervalles de 2 semaines par la suite pour les deux groupes sauf en cas d’hypoglycémie. La GAJ Cible pour les deux groupe était de 100 mg / dl (5,6 mmol / l). L’objectif glycémique avant le diner pour le groupe (70/30) était également de 100 mg / dl (5,6 mmol / l);

Critères d’inclusion et d'exclusion

Les Criteres D'inclusion

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 35 à 75 ans avec un diabète de type 2 d'une ancienneté d'au moins 1 an
• Traités avec une dose stable de sulfonylurée et de metformine pendant au moins
• 1 mois IMC   35 kg / m 2 ,
• HbA 1c entre 7,5 et 10,5%
• Glycémie à jeun GAJ   120 mg / dl (  6,7 mmol / l).
• Consentement éclairé

Les Criteres D'exclusion

• Toute utilisation supplémentaire d'autres agents hypoglycémiants oraux
• Utilisation antérieure d'insuline pendant plus de 3 jours
• Antécédents d'acidocétose.

Population étudiée

Caractéristiques et données démographiques à l’inclusion de la population étudiée

Les données sont exprimées en valeur moyenne plus ou moins déviation standard sauf indication contraire. ADO se réfère à sulfonyluree plus metformine

Evaluation de l’efficacité et de la tolérance

Critere Principal De Mesure De L’efficacite

Variation des taux d'HbA 1c entre le début et la fin de l’étude

Criteres Secondaires De Mesure De L’efficacite

• Mesure des taux d’HbA1c,
• Taux moyen de GAJ,
• Pourcentage des patients avec des taux de GAJ   100 mg / dl (  5,6 mmol / l),
• Pourcentage de patients avec une HbA1c ≤ 7,0% et une HbA1c ≤ 7,0% sans hypoglycémies nocturnes
• Valeurs moyennes de glycémie à partir des profiles en huit points

Criteres De Securite Et De Tolerance

• Pourcentage des patients présentant des événements hypoglycémiques

• Fréquence de survenue des événements hypoglycémiques.
• L'hypoglycémie était considérée comme confirmée si elle était documentée par une glycémie <60 mg / dl (<3,3 mmol / l).

Contrôle glycémique

Contrôle glycémique (variation des Taux d'HbA 1c

• Les taux moyens (± ET) d'HbA 1c ont diminués de 8,85 ± 0,98 à 7,15 ± 0,90 % avec la Glargine plus ADO et de 8,83 ± 0,87 à 7,49 ± 1,09% avec l’insuline pré mélangée (A)
• La baisse des taux d'HbA 1c par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion était significativement plus prononcée (−1,64 vs −1,31%, p = 0,0003) dans le grupe Glargine + ADO que le groupe ayant reçu de l’insuline premix (B)
• 49,4% des patients dans le groupe glargine plus ADO ont atteint un taux d'HbA 1c ≤ 7% contre 39,0% dans le groupe insuline premix (70/30) ( p = 0,0596)
• Plus de patients ont atteint un taux d' HbA1c ≤ 7,0% sans hypoglycémies nocturnes confirmées (45,5 vs 28,6%, p = 0,0013) avec glargine plus ADO qu'avec l'insuline prè-mélangée 70/30.

Contrôle glycémique (variation des Taux de la GAJ ) glycémie (mg/dl) glycémie

• Contrôle glycémique (variation des Taux de la GAJ ) Diminution significative et plus Importante de la GAJ avec la glargine plus ADO comparée à l’insuline Premix (70/30) (différence moyenne ajustée entre les traitements −17 mg / dl [−0,9 mmol / l]; IC à 95% −24 à −10 mg / dl [–1,3 à −0,6 mmol / l], P <0,0001).

• Un pourcentage plus élevé de patients qui ont atteint une GAJ  ≤ 100 mg / dl ( ≤ 5,6 mmol / l) avec glargine plus ADO qu'avec l’insuline premix (70/30) soit (31,6 vs 15,0%, p = 0,0002).
• Amélioration significative de La glycémie moyenne quotidienne (quel qu’il soit le moment de mesure : à jeun, après le déjeuner, au dîner, après le dîner ou à 3 heures du matin) sous glargine plus ADO que prémix (C). La glycémie moyenne quotidienne est passé de 182 à 137 mg / dl (10,1 à 7,6 mmol / l) dans le groupe ADO et de 184 à 151 mg / dl (10,2 à 8,4 mmol/ l) dans le groupe prémix 70/30, ( P <0,0001)

Hypoglycémie

• 109 patients (61,6%) du groupe Glargine + ADO et 127 patients (67,2%) du groupe Isuline Premix (70/30) ont présenté au moins un événement hypoglycémique ( p = 0,2838).

• Les taux annualisés d'événements hypoglycémiques confirmés (toutes formes, symptomatiques et nocturnes) exprimés en épisodes par patient par année, étaient inférieur de 50% avec glargine plus ADO qu'avec premix (D)

• L'hypoglycémie sévère était très rare dans les deux groupes de traitement (D)

D

Nombre moyen d’événements hypoglycémiques confirmés^*par patien-année

^** L'hypoglycémie a été confirmée par une glycémie <60 mg / dl (3,3 mmol / l).
^†† L'hypoglycémie sévère était définie comme hypoglycémie nécessitant l'aide d'une autre personne et associée soit à une glycémie <36 mg / dl (<2,0 mmol / l) soit rétablie après prise de glucides par voie orale, du glucose ou glucagon par voie intraveineuse .

Dose d'insuline

Variation des doses d'insuline et masse corporelle

Variation des doses d'insuline en vert comme perte de poids

Groupe Glargine + ADO

Augmentation des doses initiales de de 9,9 ± 2,6 à 28,2 ± 15,2 UI en fin d’étude

Groupe insuline prémélangée ( La dose moyenne journalière des ADO était de 3,4 +/- 0,5 mg de glimepiride et 1894,5 +/- 475,1 mg de metformine )

Augmentation des doses initiales pré-petit-déjeuner de 10,3 ± 2,5 à 33,5 ± 18,0 UI en fin d’étude
Augmentation des doses initiales pré-Dîner de 10,3 ± 2,5 à 31,0 ± 16,1 UI en fin d’étude

Nécéssité de deux fois plus d'insuline par jour dans le groupe prémix (70/30) qu'avec glargine plus ADO (64,5 vs 28,2 UI).

Gain de poids

Un gain de poids moyen de 1,4 ± 3,4 Kg dans le groupe Glargine /ADO et de 2,1 ± 4,2 kg dans le groupe d’insuline premix (70/30) ( p = 0,0805 )

Effets Indésirables

L'incidence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes

1. Ces résultats montrent que chez les patients atteints de diabète de type 2 mal contrôlé sous ADO, l'ajout d'une seule injection d'insuline glargine au glimépiride et à la metformine permet un contrôle glycémique plus efficace qu’un schéma de SWITCH ADO vers une insuline premix (70/30) à raison deux fois par jour
2. Près de 50% des patients sous glargine ADO ont pu atteindre une HbA1c ≤ 7% sans hypoglycémies nocturnes contre uniquement <30% sous insuline prémix (70/30)
3. deux fois moins d'événements hypoglycémiques par patient-année sous glargine plus ADO que sous insuline prémix (70/30) . Un constat particulièrement intéressant car la crainte de l'hypoglycémie demeure un des principaux obstacles à l'initiation et l'optimisation d'une insulinothérapie (11-13).
4. Le schéma thérapeutique à base de glargine + ADO nécéssite 1 seule injection/jour et un seul test glycémique. Ce schéma thérapeutique est plus simple à administrer et à surveiller qu’un traitement par insuline pré-mélangée (70/30) à raison de deux injections par jour