Yapısal Kısalık ile Prezente Olan Hafif Seyirli MPS-1 Hastalarında Tanı ve Tedaviye Güncel Bakış

Tedavinin etkililiği hastalık fenotipi ve tedaviye başlama yaşına bağlı olarak değişkenlik gösterir.^4,5 Bu hastalık için en önemli nokta, hastalığın sebep olduğu geri döndürülemez hasarlar oluşmadan tedaviye başlamaktır. Mevcut tedaviler hastalığa bağlı gelişebilecek komplikasyonları geciktirebilir, stabilize edebilir ya da önleyebilir.^5,6 Hastalığın hafif formlarında, semptomların hastalığa nonspesifik olması nedeniyle doğru tanının konulması gecikebilmektedir.^7-9 Literatürde hafif MPS-1’li hastalarda yaklaşık %20 oranında 5 yılı bulabilen tanı gecikmeleri olduğu ve bu hastaların doğru tanı öncesi ortalama 4 veya 5 uzman tarafından değerlendirildiği bildirilmiştir.⁹

Bu hastalarda kemikleşmedeki bozukluk nedeniyle özellikle kalça, ekstremiteler ve omurgada görülen radyografik kemik anomalilerinin bütünü dizostozis multipleks olarak adlandırılır.¹⁰ Dizostozis multipleks daha çok hastalığın ciddi formlarında bahsedilirken, hafif formlarda da ilerleyen yaşlarda karşımıza çıkabilir¹¹. Dizostozis multipleksin en önemli bileşenleri kısa boy/ boy kısalığı ve iskelet yapısındaki değişikliklerdir. Yaştan ve cinsiyetten bağımsız olarak MPS-1’li çocuklarda hem longitunidal hem de transvers parametrelerde büyüme geriliği mevcuttur (boy kısalığı, gövde kısalığı, ekstremitelerin kısalığı, kalça ve omuz genişliklerindeki kısalıklar).11 MPS-1 hastalarında görülen diğer klinik özellikler Tablo 1’de özetlenmiştir. MPS -1’li hastalarda ciddi formlar bile rikets gibi başka ağır metabolik hastalıklarla karışabilecek kadar geniş bir semptom skalası sergilemektedir.¹⁰ Kliniği daha selim seyreden hafif formlarında boy kısalığı atlanabilir, yanlış teşhisler konulabilir ve bu hastalarda tanı gecikebilir.^12,13

Literatürde hafif semptomlarla seyreden MPS-1’li olgularla ilgili vaka raporları mevcuttur. Bu vakalarda genel olarak çocuk hastaların kısa boy nedeniyle çocuk endokrinologlarına konsülte edildiği görülmektedir.^14,15 Yine böyle bir vakada kısa boy, kalça ağrısı ve sık üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü olan bir çocuk hasta 7 yaşında iken çocuk endokrinoloji uzmanına konsülte edilmiştir. Bu hastaya önce, rekombinant insan büyüme hormonu gibi tedavilerin verildiği raporlanmıştır.¹⁶ Bu hastanın takibinde 17 yaşında iken gelişen uyku apnesi sonrasında MPS-1’den şüphelenilerek metabolik hastalık merkezine hasta yönlendirilmiş ve tanısı bu şekilde konulabilmiştir. Hastaya 18 yaşından itibaren Laronidaz enzim replasmanı tedavisi (0.58 mg/kg/hafta, infüzyon ile) başlanmıştır. Bu vakada hastanın kısa boy dışındaki diğer klinik bulgularının hafif seyretmesi tanıda MPS-1’in düşünülmesini geciktirmiş ve bu durum hastada 11 yıllık bir tanı gecikmesine neden olmuştur.¹⁶

Kısa boy ve/veya büyüme geriliği ile başvuran hastalarda Tablo 1’deki semptomların sorgulanması önemlidir. Hekim MPS Tip 1 konusunda şüphelendiğinde idrarda Glukozaminoglikan (GAG) testi yapılarak (elektroforez veya tandem kütle spektrometri ile anormal GAG paterni tespiti) lizozomal depo materyalinin varlığı tespit edilebilir.¹¹

Hafif MPS 1 olgularında en yaygın konulan yanlış tanı semptom ve bulguların benzerliğinden dolayı Juvenil idiyopatik artrit ve romatoid artrit gibi inflamatuar artritlerdir.^14,17

MPS-1’li hastalarda kısa boy gelişiminin fizyopatolojsi açık olmamakla birlikte bu hastalıkta oluşan yapısal, metabolik ve endokrin anomalilerin kısa boy gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir.¹⁸ Laronidaz ile enzim replasman tedavisi, özellikle prepubertal dönemdeki MPS-1 tanılı pediyatrik hastalarda büyüme hızının artmasına neden olmuştur. Çalışmalarda erken dönemde başlanan enzim replasman tedavilerinde hastalığa bağlı ortaya çıkan muskuloskeletal şikayetlerde azalma raporlanmıştır.^4,19,20 Retrospektif çalışmalara göre; Laronidaz tedavisinin erken başlanması kemik yapıdaki değişiklikleri stabilize edebileceği gibi, klinik belirtileri geciktirebilir veya oluşumlarını engelleyebilir. ^4,20,21

Özetle, boy kısalığı, hafif seyreden MPS-1’in yaygın bir bulgusudur ve bu hastalarda tanı konulmasını sağlayan semptom olabilir.^10,16 Hafif seyirli MPS-1 hastaları, kısa boy sebebiyle çoğunlukla pediatrik endokrinoloji uzmanlarına konsülte edilirler. Pediatrik endokrinologlar; bu hasta grubunda doğru tanının erken konulmasında ve böylece hafif seyirli MPS Tip1 hastalarının sağlık ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde çok önemli bir rol oynamaktadırlar. MPS Tip 1’in erken teşhisi ve tedavinin erken başlatılması, hastalığa bağlı gelişen komplikasyonları iyileştirdiği ve hastalık yükünü azalttığı için kritik öneme sahiptir.^10,16,20

Büyüme geriliği/ boy kısalığı olan hastalarda Tablo 1’de özetlenen bulgulardan en az birinin varlığında; idrarda GAG testi yapılması ve hastanın metabolizma hastalıkları uzmanına veya genetik uzmanına danışılması, gerekli enzim testleri ve genetik testlerin yapılması gerekmektedir. ¹⁶

Tablo 1: Hafif seyirli MPS Tip 1 Hastalarında sık görülen klinik bulgular ¹¹

Büyümede gecikme (normal doğum ağırlığı, ancak büyüme geriliği veya kısa boy)

• Eklem kontraktürleri (özellikle ellerde / pençe el deformitesi), eklem ağrısı ve sertlik, eklem hareket açıklığında kısıtlılık
• Karpal tünel sendromu
• Tekrarlayan fıtıklar (göbek ve / veya kasık)
• Korneal bulanıklık
• Hepatosplenomegali
• İskelet anomalileri / dizostozis multipleks (örn. Kifoz, skolyoz, kalça displazisi, kürek şeklindeki kaburgalar, kısa kalınlaşmış klavikulalar, mermi şeklindeki falankslar, displastik femur başları, düzleşmiş asetabula, coxa valga ve genu valgum deformiteleri)
• Kulak, burun, boğaz semptomları (tekrarlayan kulak enfeksiyonları, gürültülü solunum, uyku apnesi, büyümüş dil, işitme kaybı)
• Kalpte üfürüm, kalp kapak anomalileri
• Çoklu fıtık onarımları, Tonsillektomi, adenoidektomi cerrahi öyküleri

1. Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2012;50(Suppl 5):v4–12.
2. Moore D, Connock MJ, Wraith E, Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: hurler, hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:24–30.
3. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Schriver C, Beaudet A, Sly W, Valle DCB, Kinzler K, Vogelstein B, editors. The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: McGraw Hill; 2001. p. 3421–52.
4. Al-Sannaa NA, Bay L, Barbouth DS, Benhayoun Y, Goizet C, Guelbert N, et al. Early treatment with laronidase improves clinical outcomes in patients with attenuated MPS I: a retrospective case series analysis of nine sibships. Orphanet J Rare Dis. 2015;10(1):131–9
5. Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111(2):63–72.
6. Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, et al. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):1106–9
7. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, et al. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I registry. Eur J Pediatr. 2012;171(6):911–9.
8. Beck M, Arn P, Giugliani R, Muenzer J, Okuyama T, Taylor J, et al. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I registry. Genet Med. 2014;16(10):759–65.
9. Bruni S, Lavery C, Broomfield A. The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: a real-world survey of patient and physician experiences. Mol Genet Metab Rep. 2016;8:67–73.
10. Ayuk A, Obu H, Ughasoro M, Ibeziako N. Unresolving short stature in a possible case of mucopolysccharidosis. Ann Med Health Sci Res. 2014;4(Suppl 1):S38–42.
11. Martins, A.M., Lindstrom, K., Kyosen, S.O. et al. Short stature as a presenting symptom of attenuated Mucopolysaccharidosis type I: case report and clinical insights. BMC Endocr Disord 18, 83 (2018). https://doi.org/10.1186/s12902-018-0311-x
12. Franco J, Espinosa G, Garcia F. Screening for mucopolysaccaridoses in patients with short stature of unknown etiology. MGM. 2016;117:S47.
13. Thibault N, Cabral JM, Munoz Rojas MV, Bruni S. Awareness of MPS I Among Pediatric Endocrinologists. 14th International Sumposium on MPS and Rlated Disorders; July14–17; Bonn, Germany 2016.
14. Cimaz R, Coppa GV, Kone-Paut I, Link B, Pastores GM, Elorduy MR, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatr Rheumatol Online J. 2009;7:18 –25.
15. Cimaz R, Vijay S, Haase C, Coppa GV, Bruni S, Wraith E, et al. Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(2):196 –202.
16. Polgreen LE, Miller BS. Growth patterns and the use of growth hormone in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med. 2010;3(1):25–38.
17. Morishita K, Petty RE. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011 Dec;50 Suppl 5:v19-25. doi: 10.1093/rheumatology/ker397. PMID: 22210666.
18. Polgreen LE, Miller BS. Growth patterns and the use of growth hormone in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med. 2010;3(1):25–38.
19. Gabrielli O, Clarke LA, Ficcadenti A, Santoro L, Zampini L, Volpi N, et al. 12 year follow up of enzyme-replacement therapy in two siblings with attenuated mucopolysaccharidosis I: the important role of early treatment. BMC Med Genet. 2016;17(1):19.
20. Clarke LA, Hollak CE. The clinical spectrum and pathophysiology of skeletal complications in lysosomal storage disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(2):219 –35.
21. Gadve SS, Sarma D, Saikia UK. Short stature with umbilical hernia - not always due to cretinism: a report of two cases. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(3):453 –6.