ENTEROGERMİNA^®

Enterogermina’nın Tarihçesi

Bağırsak florası dengesizliğinde, sindirim sistemini düzenlemeye ve bağışıklık sistemini desteklemeye yardımcı olur.

• Gram pozitif mikroorganizma
   
• Patojenik değil
   
• Bacillus ailesinden spor yapabilen, fiziksel ve kimyasal koşullara dirençli
   

Senesi S et el. Appl Environ Microbiol 2001; 67:834–9

Mazza P. Boll Chim Fammceutico 1994;133

Enterogermina^® Atılım 15 ile 21 gün sürer

Sağlıklı gönüllülerde tek doz (3 flakon) uygulama sonrası feçeste B. clausii

• 20 sağlıklı gönüllü
   
• B. clausii sporları (6 x 109) oral

Enterogermina^® Spor Yapar

• Oral yoldan alınan sporlar vejetatif hücre haline dönüşür.
   
• Asit ve safra varlığında ve düşük oksijen içeren ortamlarda çoğalır ve klinik yarar sağlar.
   
• B. clausii sporları dayanıklıdır: Midedeki fiziksel/kimyasal ajanları geçer - Bağırsakta vejetatif forma dönüşür.

Enterogermina^® Spor Form

Spor oluşturması ısı ve aside dayanıklılık sağlar

Bağırsakta vejetatif bakteri haline dönüşür

Senesi S et el. Appl Environ Microbiol 2001; 67:834–9

Enterogermina^® İntestinal Geçiş

Ciffo F et al. Farm Ter 1987; 4:163–9

Enterogermina^® Vücuttaki Yolculuğu

• Sağlıklı popülasyonda B.clausii varlığı:
   
• Dışkı testinde sağlıklı kişilerin %20’sinde Bacillus clausii bulunduğunu gösterilmiştir.

Enterogermina^® Isıya Direnç

*Nicholson WL et al. Microbiol Mol Rev 2000; 64: 548–72.
**Mazza P et al. Boll Chim Farmaceutic 1994; 133:1–18

Enterogermina^® Antimikrobiyal Sentezi

• Antimikrobiyal sentezi sindirim sistemindeki patojen bakterileri inhibe eden önemli bir etki mekanizmasıdır.
   
• Bacillus suşlarının salgıladığı antimikrobiyaller:
  • Bakteriyosinler
     
  • Bakteriyosin benzeri inhibitör maddeler (BLIS, Subtilin; Koagülin, vb)
     
  • Antibiyotikler (Antikumasin A, Sürfaktin, Iturinler, Basilisin vb.)
     
• Etkililik gösterilen mikroorganizmalar:
  • Staphylococcus aureus
     
  • Enterococcus faecium
     
  • Shigella flexneri
     
  • Camphylobacter jejuni
     
  • Helicobacter pylori
     
  • Gram-pozitif bakteriler
     
  • B. polyfermenticus

Enterogermina^® İmmünomodülatör Etki

• İmmün sistem proliferasyonu önemli bir etki mekanizmasıdır.
   
• Oral yoldan spor alınımının immün sistemi uyardığı çok sayıda çalışmayla kanıtlanmıştır.
   
• İmmünstimülatör etkileri arasında aşağıdakiler yer alır:
  • B ve T lenfositlerin, makrofajların uyarılması
    • IgG yanıtı
       
    • IFN-gama ve TNF-alfa sentezi
       
    • İnterferon üretimi
       
    • IL-6 üretimi

Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.

Enterogermina^® Gen Ekspresyonu ve Anti-Enflamatuar Etki

• B. clausii’nin bağırsakta etkilediği gen ekspresyon alanları:¹
   
  • İmmün yanıt ve inflamasyon
     
  • Apoptoz ve hücre çoğalması
     
  • Hücre farklılaşması
     
  • Hücreler arası iletiler (sinyaller)
     
  • Hücre adezyonu
     
  • İleti (sinyal) transkripsiyonu ve transdüksiyonu
     
• B. clausii anti-enflamatuar etki de sağlamaktadır.²

1. Di Caro S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:951-60. ;
2. Puddu M, et al. Pediatria lnternazionale 1980;6:1-6

Diğer etkiler: Vitamin sentezi

• B. clausii bağırsakta
  • B6
     
  • Biotin
     
  • Riboflavin
     
  • Tiyamin ve
     
  • K vitamini sentezler.

Aktif B2 sekresyonu antibiyotiklerle ilişkili bağırsak sorunlarında vitamin eksikliğine karşı da etki sağlayabilir.

Mazza P. Boll Chim Fammceutico 1994;133:1.

Enterogermina^® Antibiyotik Direnci

• Enterogermina, içeriğindeki B. clausii’nin 4 farklı suşu farklı antibiyotiklere direnç sağlar.¹

T suşu (tetrasikline dirençli)	O/C suşu (kloramfenikole dirençli)
SIN suşu (streptomisine dirençli)	N/R suşu (novobiosin ve rifampisine dirençli)

Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.

• B. clausii suşları klinik açıdan önemli antibiyotiklere dayanıklıdır:¹
   
• B. clausii’nin dayanıklı olduğu gösterilen antibiyotikler:

1. Bozdogan B et al. Appl Environ Microbiol 2004;70:280-4.
2. Bozdogan B et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1343-6.
3. Abbrescia A, et al. Clinical Immunology, Endocrine & Metabolic Drugs, 2014;1:102-110

• Çalışmalarda B. clausii’nin
   
  • O/C (kloramfenikole karşı),
     
  • N/R (novobiosin ve ripampisine karşı),
     
  • T (tetrasikline karşı) ve
     
  • SIN (streptomisin ve neomisine karşı)
     
• dirençlerinin aktarılmadığı düşünülmüştür.

Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.

Enterogermina^® Bağırsak Mikrobiyotasını Destekler.^1-3

Bağırsak mikrobiyota dengesizliğinde mikrobiyota dengesinin düzenlenmesine yardımcı olur.¹

1. Enterogermina Kutu Bilgisi.
2. Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.
3. Cenci G, et al. J Applied Microbiol 2006;101(6):1209-15

Enterogermina^® Etkileri

B. clausii ’nin etkileri

1. Urdaci M, et al. J Clin Gastroenterol 2004;38:S86–S90.
2. Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.
3. Puddu M, et al. Pediatria lnternazionale 1980;6:1-6.
4. Mazza P. Boll Chim Fammceutico 1994;133:1.

• Enterogermina®
  • Bağırsak mikrobiyota dengesizliğinde,
     
  • Sindirim sistemini düzenlemeye ve
     
  • Bağışıklık sistemini desteklemeye yardımcı olur.¹
     
  • Sindirim sistemi sorunlarının, ağrı, şişkinlik gibi yakınmaların azalmasını destekler.^1,2
     
  • Gebeler, yaşlılar ve çocuklarda kullanılabilir.¹

1. Enterogermina Kutu Bilgisi.
2. Puddu M, et al. Pediatria lnternazionale 1980;6:1-6.

İyi bir probiyotiğin özellikleri¹

• Patojen olmamalı
   
• Toksinojen olmamalı
   
• Depolama ve kullanım sırasında canlılığı korunmalı
   
• Bağırsakta canlı kalmalı
   
• Sağlık üzerinde olumlu etkiler oluşturmalı

1. Anuradha S, Rajeshwari K. J Ind Acad Clin Med 2005; 6: 67-72.
2. Enterogermina ürün bilgisi.
3. Cenci G, et al. J Applied Microbiol 2006;101(6):1209-15.
4. Legeai L, et al. Core scientific brochure. 2006.

ENTEROGERMİNA^® AİLESİ

ENTEROGERMİNA^® ÜRÜN AİLESİ

ENTEROGERMİNA^® KONUMLANDIRMA

ENTEROGERMİNA^® ÜRETİM PROSESİ

Enterogermina^® Üretim Kalitesi

Enterogermina® üretim kalitesi18 adımlı süreçte 140 analitik test

• Modern paketleme teknolojisi:
   
  • Doğru miktarın garantilenmesi
     
  • Aseptik koşullarda steril paketleme
     
  • Mikrobik kontaminasyonun engellenmesi

1. Enterogermina product information.
2. The Blow Fill Seal Process

ENTEROGERMİNA^® GÜVENLİK PROFİLİ

• Probiyotik seçiminde önemli sorular:¹
   
  • Suşların etki mekanizmaları
     
  • Optimal doz
     
  • Tedavi süresi
     
  • Suş kombinasyonları
     
  • Stabilite
     
  • Güvenlik

1. Anuradha S, Rajeshwari K. J Ind Acad Clin Med 2005; 6: 67-72.
2. Marcobal A, et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2008;46:608-11.
3. Masco L, et al. Int J of Food Microbiology 2005;102(2):221-30.

Probiyotiklerin tanımlanması ve kalite kontrolü

• Farklı kurum-kılavuzlar ürünün kullanıma sunulma ve son kullanım tarihlerindeki gram veya mililitre başına bakteri sayısını ve ürün bilgisinde olduğu belirtilen mikrobiyal tür ve suşların tam isimlerini ve kalite kontrol uygunlukları için belirtirler.
   
• Peki kullanımdaki tüm ürünlerin kalitesi uygun mu?
   
  • İçerdiği suşların miktarları belirtildiği kadar mı?
     
  • Belirtilenden farklı suşlar içeriyor mı?
     
• Son yıllarda farklı ülkelerde çok sayıda yeni probiyotik kullanıma sunuluyor.
   
• Ancak yapılan çalışmalar bu ürünlerin güncel kılavuzlara uyumu konusunda şüpheler doğurdu:
   
  • Bir ülkede ürün bilgisinde olduğu belirtilen suşların preparatta bulunmadığı saptandı.
     
  • Dünya çapında gerçekleştirilen çalışmalarda preparat içeriklerinin ürün bilgileriyle uyumsuz olduğu açığa çıkartıldı.
     
  • 58 probiyotikle yapılan bir çalışmada 6 preparatın içeriğinin ürün bilgisinde yazılandan tamamen farklı olduğu saptandı

Hindistan ve Pakistan’da kullanılmakta olan Bacillus clausii içerikli probiyotiklerin mikrobiyolojik ve moleküler karakterizasyonu

Hindistan ve Pakistan’da kullanılmakta olan Enterogermina® ile Bacillus clausii içerikli diğer 4 preparatın içerdikleri spor sayısının ölçülmesi ve suşların tanımlanması amacıyla yapılan çalışma

• Ölçümler 2 bağımsız bilim insanı tarafından yapılmıştır.
  • Kullanılan teknikler:
     
    • Mikrobiyolojik sayım
       
    • PCR amplifikasyonu ve16S rRNA geni seri analizi
       
    • PCR-denatüran gradyan jel elektroforez (PCR-DGGE) analizi ve çıkartılan bantların DNA dizilemesi
       

Bacillus clausii içerdiği belirtilen 5 preparattan 3’ünde belirtilen sayıda spor bulunmamıştır.
 

Enterogermina® belirtilen Bacillus clausii suşlarını içerir.

• Enterogermina® dışındaki 3 üründe Bacillus cereus, B. subtilis ve B. amyloliquefaciens saptanmıştır.

Patrone V, et al. International Journal of Food Microbiology 2016;237:92-97.

Enterogermina^®’nın Güvenilirliği

• B. clausii
   
  • 60 yıllık klinik deneyim¹ ve
     
  • Yaygın kullanımla gösterilen²
     
  • Çok sayıda klinik çalışmayla kanıtlanan⁵
     
• Yüksek tolerabiliteye1 ve güvenliğe sahiptir.²
   
• Mikrobiyolojik kalite ve kantitenin sağlanması için 18 adımlı süreçte 140 analitik test gerçekleştirilir.³
   
• Modern paketleme teknolojisiyle
   
  • Doğru miktar garantilenir,
     
  • Aseptik koşullarda paketleme ile mikrobik kontaminasyon engellenir.⁴
     

1. Di Caro S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:951-60.
2. Ciprandi G, et al. Pediatric Allergy and Immuno 2004;15:148-51.
3. Enterogermina product information.
4.The Blow Fill Seal Process
5. Legeai L, et al. Core scientific brochure. 2006.

ENTEROGERMİNA^®’NIN ÖNE ÇIKAN ÖZELLİKLERİ

Enterogermina^® Kullanım Kolaylığı

• Enterogermina^®
   
  • Özel bir saklama koşulu gerekmez.
     
  • Sporlar oda ısısında flakon içerisinde kayba uğramaksızın yıllarca saklanabilir.
     
  • Flakonlarda koruyucu katkı maddesi yoktur.
     
• Flakon içinde renksiz ve kokusuz, kullanıma hazır, kolay kullanımlı sıvı^1,2
   
  • Flakon çalkalandıktan sonra süt, çay, portakal suyu, şekerli suya karıştırılıp içilebilir.¹
     

Enterogermina^®Dünyanın tercih ettiği probiyotik

• Enterogermina^®
   
• 60 yıllık deneyimi¹
   
• Çocuk ve erişkinlerde gerçekleştirilen
   
• Klinik çalışmalar ile²
   
• Gebe, yaşlı ve çocuklarda kullanılabilir.

ENTEROGERMINA^®

1. Dong TC, et al. Nutra Foods. 2009, 8(2) 7-14.
2. Mazza P. Boll Chim Fammceutico 1994;133:1.

ENTEROGERMİNA^® POZOLOJİ

Enterogermina^® Şekli ve Pozoloji

Günde 1 flakon/saşe Aç veya tok karına, günün istenilen saatinde kullanılabilir.

ENTEROGERMİNA^® KLİNİK ÇALIŞMALAR

Enterogermina^® Antibiyotik Direnci

• Enterogermina, içeriğindeki B. clausii’nin 4 farklı suşu farklı antibiyotiklere direnç sağlar.¹

T suşu (tetrasikline dirençli)	O/C suşu (kloramfenikole dirençli)
SIN suşu (streptomisine dirençli)	N/R suşu (novobiosin ve rifampisine dirençli)

Hong HA, et al. FEMS Microbiology Reviews 2005;29:813-35.

• B. clausii suşları klinik açıdan önemli antibiyotiklere dayanıklıdır:¹
   
• B. clausii’nin dayanıklı olduğu gösterilen antibiyotikler:

1. Bozdogan B et al. Appl Environ Microbiol 2004;70:280-4.
2. Bozdogan B et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1343-6.
3. Abbrescia A, et al. Clinical Immunology, Endocrine & Metabolic Drugs, 2014;1:102-110

• Çalışmalarda B. clausii’nin
   
  • O/C (kloramfenikole karşı),
     
  • N/R (novobiosin ve ripampisine karşı),
     
  • T (tetrasikline karşı) ve
     
  • SIN (streptomisin ve neomisine karşı)
     
• dirençlerinin aktarılmadığı düşünülmüştür.

Enterogermina^® KLİNİK ÇALIŞMA ALANLARI

ÇOCUK

Gastrointestinal Sistem

Diyare 5 yaş altı çocuklarda yılda

• 650 milyon çocuğun hastalanmasına ve
   
• yaklaşık 500.000 ölüm oluşmasına yol açmaktadır.

• Akut diyarede destekleyici tedavi uygulanır. Oral rehidratasyona ek olarak probiyotikler önerilir.
   
• Probiyotikler:
   
  • Antipatojenik bileşikler üreterek bağırsak mikrobiyotasını korur
     
  • İmmün sistemi destekler
     
  • Bağırsak mukozasının bütünlüğünü korur ve elektrolit dengesini destekler
     

DeCastro JA, et al. Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines 2019;(5)14:1-9.
 

Dünya Sağlık Örgütü/BM Besin ve Tarım Organizasyonu

• Probiyotiklerin
   
  • enfeksiyöz diyare ve
     
  • antibiyotiklerle ilişkili diyaredeki
     
• yararları kanıtlanmıştır.
   

WHO, FAO. Probiotics in food health and nutritional properties and guidelines for evaluation. 2002

Diyare ve Enterogermina^®

• Bacillus clausii 60 yıla yakın bir süredir kullanımdadır.
   
• Spor formda olması sayesinde ısı, antibiyotikler ve mide asiditesi gibi fiziksel koşullara dirençlidir.
   
• 4 probiyotik suşa sahiptir ve antibiyotiklerin çoğuna dirençli olduğu için eşzamanlı antibiyotik kullanımından etkilenmez.
   
• Aerobik ve anaerobik ortamlarda hızla çoğalabilir.
   
• Bacillus clausii’nin çocuklardaki akut diyare tedavisindeki etkililiği çok sayıda randomize kontrollü çalışmayla gösterilmiş ve
   
• Antibiyotik tedavisi alan hastalardaki etkililiği kanıtlanmıştır.
   

DeCastro JA, et al. Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines 2019;(5)14:1-9.
 

KLİNİK ÇALIŞMALAR
Diyarede Enterogermina^®

• Bacillus clausii
   
  • Diyarede tercih edilen probiyotiktir:
     
    • Patojenleri inhibe eder,
       
    • İmmünmodülatör etki sağlar,
       
    • Spor formu sayesinde oda ısısında saklanabilir,
       
    • Etkisini yitirmeden bağırsaklara ulaşabilir.
       
• Enterogermina^® akut gastroenteritte
   
  • İshal süresinde azalma,
     
  • Dışkı kıvamında artma,
     
  • Dışkılama sıklığında azalmayı destekler.
     

Jayanthi et al. J Yoga Phys Ther 2015;5:4.
 

Enterogermina^®
Pediyatrik Diyare

• Bacillus clausii’nin çocuklarda görülen akut Adenovirüs/Rotavirüs diyarede etkililiği gösterilmiştir:
   
• 7 gün süreyle 4x109/gün B. clausii desteği ile sağlananlar:
   
  • Adenovirus/rotavirüsün daha hızlı eradikasyonu
     
  • Kalıcı bağırsak kolonizasyonu
     
  • Normal enterik mikrobiyotanın daha hızlı restorasyonu
     
  • Daha tutarlı kilo alımı
     

Franceschi F. Cancun, 2014
 

Enterogermina^®
Pediyatrik Diyare / Besana 1980

• Diyaresi olan 30 çocukla yapılan çalışma:
   
• B. clausii uygulamasının klinik sonuçları:
   
  • Optimum – 5 hasta
     
  • İyi – 20 hasta
     
  • Orta düzeyde – 5 hasta
     
  • Günlük dışkılama sayısının ortalaması azalmıştır
     
  • Dışkıda Stafilokok ve Enterobakter sayıları azalmış,
     
  • Klostridium infeksiyonu olan 3 hastada eradikasyon saptanmıştır.
     

 Besana R, et al. Aggiom Pediatr 1980;31:187-189.
 

Pediyatrik Diyare / Arzese 2002 - Sonuç:

• Enterogermina® grubunda
   
  • klinik semptomların iyileşmesi & kilo artışı
     
  • tam Rotavirus-Adenovirus eradikasyonu (p<0.05)
     
  • mikrobiotanın daha hızlı şekilde normale dönmesi sağlanmıştır.

Arzese A, et al., Mom Med Chir, 2002;2(Suppl 1):2-8.
 

Pediyatrik Diyare / Franceschi 2014

• Bacillus clausii’nin çocuklarda görülen akut Adenovirüs/Rotavirüs diyarede etkililiği gösterilmiştir:
   
• 7 gün süreyle 4x109/gün B. clausii desteği
  • Adenovirus/rotavirüsün daha hızlı eradikasyonu
     
  • Kalıcı bağırsak kolonizasyonu
     
  • Normal enterik ekofloranın daha hızlı restore edilmesi
     
  • Daha tutarlı kilo alımı

Franceschi F. Cancun, 2014

Pediyatrik Diyare / Maugo 2014

Akut diyaresi ve şiddetli dehidratasyonu olan çocuklarda etkinlik

• Diyare ve dehidratasyon nedeniyle hastaneye yatırılan 127 çocuk (6-59 ay)
   
• B. clausii (subtilis) 2 x 1; 5 gün (n=44)
   
• Diğer tedaviler: Sıvı replasmanı + çinko
   
• BC alan ve almayanların kıyaslanması
   
• Çift kör, plasebo kontrollü (n=46), randomize
   
• 10. gün ve tedavi bitiminden 10 gün sonra değerlendirme
   
• Parametreler:
  • İshal süresi, günlük dışkılama sayısı

Pediyatrik Diyare / Maugo 2014

• B. clausii dışkılama sayısında azalma sağlar.

6-59 aylık, diyare ve dehidratasyon nedeniyle hastaneye yatırılan 127 çocuğa randomize olarak 2x1 Enterogermina veya plasebo verilmiştir.
 

Pediyatrik Diyare / Maugo 2014Sonuç

• B.clausii diyare ve dehidratasyonu olan çocukların günlük dışkılama sayısında azalma sağlar.
   

Maugo B, et al. tropical-paediatrics-congress.com 2014.

Pediyatrik Diyare / Lahiri 2015

• Akut diyare nedeniyle hastaneye yatırılan 131 çocukla gerçekleştirilen
   
• Prospektif, randomize, açık karşılaştırmalı klinik çalışma

1. grup - oral rehidratasyon tedavisi + çinko
    
2. grup - bu tedaviye ek olarak günde 2 kez B.clausii (toplam 4 milyar cfu)
    

Pediyatrik Diyare / Lahiri 2015

• B. clausii, diyare ve hastanede yatış sürelerinde kısalma sağlamıştır.

Akut diyare nedeniyle hastaneye yatırılan 131 çocukla gerçekleştirilen prospektif, randomize, açık karşılaştırmalı klinik çalışmada 1. gruba oral rehidratasyon tedavisi+ çinko diğer gruba bu tedaviye ek olarak günde 2 kez B.clausii (toplam 4 milyar cfu) uygulanmıştır.

Lahiri K, et al. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences 2015;14(5):74-76.

Pediyatrik diyare / Meta-analiz 2018
Çocuklardaki akut diyare tedavisinde Bacillus clausii: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analiz

Çalışma tasarımı:

• ESPGHAN ve ESPID kılavuzlarında akut diyare tedavisinde probiyotik önerisi olmasına karşın Bacillus clausii verileri sınırlı olduğu için öneriler arasında yer almamaktadır. Bu derlemede Bacillus clausii’nin akut diyaredeki etkililik ve güvenliliğini değerlendiren randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi yapılarak çocukluk çağı diyaresindeki veriler incelenmiştir.
   
• Derlemeye 6 randomize kontrollü klinik çalışma ve akut diyaresi olan 919 pediyatri hastası dahil edilmiştir:
   
  • Bacillus clausii alanlar: 467 hasta
     
  • Kontrol grubu (ORS alanlar): 452 hasta

Ioniro G, et al. Nutrients 2018;(10)1074:1-13.
 

Pediatrik akut enfeksiyöz diyarede ilk B. clausii meta-analizi

Metodoloji-seçim kriterleri

• Akut ishali olan (≤ 14 gün), çocuklarda (<18 yaş) yapılmış randomize kontrollü çalışmalar olması,
   
• Çalışmalarda tedavi grubunda sadece B. clausii suşları -O/C, SIN, N/R, ve T (Enterogermina) kullanılmış olması, onun dışında herhangi bir probiyotik verilmemiş olması,
   
• Kontrol grupları ise plasebo, probiyotiksiz standart tedavi veya hiç tedavi almayanlardan oluşmuştur.

Metodoloji –hastalar, kazanım kriterleri

• Toplam altı klinik çalışma
   
• 919 hasta:
   
  • B. Clausii 467,
     
  • kontrol 452 hasta
• Yaş aralığı:
   
  • 3 ay-12 yaş arası
• Birincil kazanım kriterleri:
   
  • İshalin süresi
     
  • Defekasyon sıklığı
     
  • Hastanede kalma süresi
     

Ianiro, Nutrients 2018

Sonuç

Pediatrik akut enfeksiyöz ishalde Dört Bacillus clausii (O/C, SIN, N/R, T) suşu kombinasyonu içeren Enterogermina’nın etkililiği bu meta-analiz ile teyit edilmiştir.
 

Akut diyare / deCastro 2019
Filipinli çocuklardaki akut bulaşıcı diyarenin ek tedavisinde Bacillus clausii: Büyük, çok merkezli, açık klinik çalışma (CODDLE

• Çalışma tasarımı: Standart tedaviye ek olarak uygulanan Bacillus clausii’nin viral kökenli veya antibiyotiğe bağlı diyaredeki etkililiğini değerlendirmek amacıyla yapılan açık, çok merkezli, gözlemsel çalışmaya medyan yaşı 2 olan toplam 3178 çocuk alınmış ve 5-7 gün süreyle günde 1 veya 2 flakon Enterogermina® verilmiştir.
   
• Çalışmada ORS (oral rehidaratasyon sıvısı, %26.6), çinko (%23.9) ve diyare dışındaki nedenlerle antibiyotik (%13.6) verilebilmiş. Diğer probiyotikler ve antidiyareik ilaçlar kullanılmamıştır.

Enterogermina^® çocuklardaki akut diyarede diyare süresini kısaltmıştır.

• Medyan diyare süresi 3 gün olmuştur.

Enterogermina® akut diyaresi olan çocuklardaki sindirim semptomlarını azaltmıştır.

Dört gastrointestinal semptom (bulantı, kusma, karın ağrısı, şişkinlik) başlangıçtan itibaren anlamlı derecede azalmıştır. (p < 0.001)

Tedaviye sağlanan azalma oranları (%)*

*Başlangıca kıyasla göreceli azalma
Başlangıçta kusma görülme oranı %44.2 iken, tedaviyle %5’e düşmüştür, bu oranlar karın ağrısı için sırasıyla %25.2 ve %2.8, bulantı için %15.5 ve %2.9, şişkinlik için %12.3 ve %2 olmuştur.

Enterogermina® çocuklardaki akut diyarede dışkılama sıklığını azaltmış, dışkı kıvamında artış sağlamıştır.
 

Enterogermina® renksiz ve kokusuzdur, hastaların tedaviyi benimseme oranları çok yüksektir.
 

Enterogermina^® iyi tolere edilir ve iyi bir güvenlilik profiline sahiptir.

• Yan etki gelişmeyen hastaların oranı: %99.91
   
• Görülen toplam 3 yan etki:
  • Kusma – Enterogermina® ile ilişkilendirilmedi
     
  • Eritematöz döküntü – Enterogermina® ile ilişkilendirilmedi
     
  • Dışkı renginin yeşil dönmesi – Enterogermina® ile ilişkili olabileceği düşünüldü
• Tüm yan etkiler hafif-orta düzeyde olmuş ve tedavi sonunda kendiliğinden iyileşmiştir.

DeCastro JA, et al. Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines 2019;(5)14:1-9.

Smiyan 2019 / Çocuklarda rotavirüs enfeksiyonları

Çalışma tasarımı:

• Çocuklardaki Rotavirüs enfeksiyonlarının tedavisinin Enterogermina® ile optimizasyonu amacıyla yapılan çalışmaya 6 ay ile 5 yaşları arasındaki 65 rotavirus enfeksiyonlu çocuk hasta alınmıştır. Kontrol grubuna ise 28 sağlıklı çocuk dahil edilmiştir.
   
• Tedavi grupları:
  • Standart tedavi alanlar (n=34)
     
  • Standart tedavi + Enterogermina® alanlar (n=31)
• Çalışmada humoral immünite; serum immünglobulin G, immünglobulin M, immünglobulin A ve sekretuar immünglobulin A ölçümleriyle değerlendirilmiştir.
  
   

Enterogermina® rotavirüs enfeksiyonu olan çocuklarda genel güçsüzlüğün daha hızlı iyileşmesini sağlamıştır.

• Tedavisine Enterogermina® eklenen çocuklarda, standart tedavi alanlara kıyasla anlamlı derecede daha kısa sürede iyileşen belirtiler:
   
  • Genel güçsüzlük 1.17 gün (p<0.001),
     
  • Diyare 1.13 gün (p<0.001),
     
  • Karın ağrısı ve şişkinliği 0.72 gün (p<0.05),
     
  • Kusma 0.6 gün (p<0.001),
     
  • Ateş 0.52 gün (p<0.05) önce iyileşmiştir.
     

İmmünglobülin düzeylerinde normalleşme

• Tedavi sonundaki immünglobülin düzeyleri

Rotavirüs enfeksiyonu olan çocuklarda immünglobülin değişiklikleri ve Enterogermina®’nın etkileri

• Rotavirus enfeksiyonu geçiren çocukların
   
  • bağışıklık sistemleri tam gelişmemiş olduğu ve enfeksiyona hızla yanıt veremedikleri için IgA düzeyleri düşmüş,
     
  • hastalık akut fazında antikor oluşumu aktive olduğu için IgM düzeyleri yükselmiştir.
• Standart tedaviye Bacillus clausii eklendiğinde inflamatuar süreç olumlu yönde değişmiş ve belirtiler ortadan kalkarken, bağışıklık parametreleri de normalleşmiştir.

Smiyan 2019 - Özet

• Rotavirüs enfeksiyonu olan çocukların tedavisine Bacillus clausii eklenmesi klinik semptomların süresinde kısalma sağlamıştır.
   
• Rotavirüs enfeksiyonu olan çocuklarda hastalığın akut döneminde, IgA ve sIgA konsantrasyonu düşmüş, IgM konsantrasyonu artmıştır.
   
• İyileşme döneminde standart tedavi alan çocuklarda, humoral bağışıklık göstergeleri düzelmiş, ancak sağlıklı çocukların düzeyine ulaşamamıştır.
   
• Tedaviye Bacillus clausii eklenen çocuklarda humoral bağışıklık göstergeleri sağlıklı çocukların düzeyine ulaşmıştır.
   

Smiyan OI, et al. Wiadomości Lekarskie 2019, tom LXXII, nr 7
 

Bağışıklık Sistemi
 

İmmünmodülatör etki / Ciprandi 2004

• Tekrarlayıcı solunum enfeksiyonları geçiren alerjik çocuklarda immünmodülatör etki araştırması
   
• 10 çocuk
   
• Yaş ort: 4.4
   
• 4 hafta süreyle günde 2 kez 2 milyar spor uygulaması
   
• Parametreler: Nazal lavajda immünoassay testleri Sitokin paneli (İnterleukin (IL)-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, interferon (IFN)-gamma, transforming growth factor (TGF)-beta, and tumor necrosis factor (TNF)-alpha)
  
   

B. clausii immünomodülatör etki gösterir

• B. clausii’nin sitokin paterni üzerindeki etkileri:
   
  • IL-4▽
     
  • INF-gama △
     
  • IL-12 △
     
  • TGF-beta △
     
  • IL-10 △
     

Yaş ortalaması 4.4 olan 10 çocuğa 4 hafta süreyle 2x1 Enterogermina uygulanmıştır.

Ciprandi 2004 / Sonuç

Bacillus clausii’nin anlamlı artış sağladığı parametreler:

• IL-4 (p < 0.01)
   
• IFN-gamma (p < 0.05)
   
• IL-12 (p < 0.001)
   
• TGF-beta (p < 0.05)
   
• IL-10 (p < 0.05)

Sonuç: B. clausii immünomodulatör etki gösterir.

Ciprandi G, et al. Pediatric Allergy and Immuno 2004;15:148-51.

Bağışıklık sistemi / Marseglia 2007

• Yaklaşık yarısının alerjik olan ve son yıl içinde en az 6 SYE geçiren 80 çocukla (yaş ort: 4.3) yapılan,
   
• Tekrarlayıcı solunum yolu infeksiyonlarının engellenmesinde B.clausii’nin etkililiğinin araştırıldığı,
   
• 3 ay uygulama, 3 ay takip süreli, randomize, tek kör, çok merkezli, iki kollu, paralel gruplu, kontrollü çalışma
   

3 aylık uygulama sürecinde;

3 aylık takip sürecinde

Güvenlilik

• İstenmeyen etkiler nedeniyle hiçbir hasta çalışmaya bırakmamıştır. Oluşan hafif yan etkiler (diyare) tedaviyle değil, hastalıkla ilişkili bulunmuştur.
   
• Enterogermina^®’nın tolerabilite profili kontrol grubuna benzer olmuştur.

Marseglia 2007 - Sonuç

• Enterogermina^®’nın immün yanıt modülasyonundaki olası etki mekanizması:
  • B. clausii immün yanıtı daha fizyolojik bir T1 oriyante polarizasyona yönlendirir ve temel olarak IFN-γ üzerinden infeksiyonlarla savaşılmasını sağlar. Bu süreçte sitokin salan Treg lenfositlerin stimülasyonu sağlanır.
     
  • B. clausii IgA üretimini de uyarır. IgA sentezi Treg lenfositler tarafından üretilen tarafından kontrol edilir.
• B. clausii reküren SYE geçiren alerjik ve alerjik olmayan çocuklarda hastalık süresinin azaltılmasında ve infeksiyonların engellenmesinde anlamlı derecede etkilidir; iyi tolere edilir ve koruyucudur.
   

 Marseglia GL, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 13-17.

YETİŞKİN

Gastrointestinal Sistem

Antibiyotik Yan Etkileri ve Tedavi Uyumu

• Geniş spektrumlu antibiyotikler normal bağırsak mikrobiyotasını da etkilerler Antibiyotik tedavisiyle ilişkili gastrointestinal yan etkiler:
  • Diyare: Kullanılan antibiyotiğe göre hastaların %5-25’inde ortaya çıkabilir
     
  • Bulantı
     
  • Tat bozulması
     
  • Stomatit
• Şikayetler birkaç günde kendiliğinden geçebilir veya haftalarca sürebilir.
   
• Antibiyotik tedavisiyle ilişkili gastrointestinal yan etkiler tedavinin bırakılmasına ve tedavi başarısızlığına yol açabilir.

Antibiyotik İlişkili Diyare

• Antibiyotik kullanımı sırasında görülen ve başka bir nedenin bulunamadığı diyaredir.
   
• Geniş spektrumlu antibiyotikler, normal bağırsak mikrobiyotasını da değiştirirler
   
• Birçok bakteri AAD’ye neden olabilir

Antibiyotik İlişkili İshal

• Amoksisilin klavulanat, %19.8
   
• Amoksisilin, %8.1
   
• Penisilin V, %1.2
   
• Hemen hemen her antibiyotik C. difficile enfeksiyonu CDAD riskini artırabilir
   
• Hastaların mikrobiyota farklılığı antibiyotiklere karşı değişken yanıtlara neden olur
   
• Semptomlar, hafif ve kendi kendine sınırlayıcı ishalden şiddetli ishale (C. difficile) kadar değişebilir

Clostridium Difficile Psödomembranöz Enterokoliti

Enterogermina en sık reçete edilen antibiyotiklere karşı dirençlidir.

• Enterogermina antibiyotiklerle aynı anda verilebilir.
   
• Normal mikrobiyomun dengelenmesine yardımcı olarak, AAD'nin gelişimini engeller
   
• Bacillus Clausii direnç genlerinin diğer bakterilere aktarılabilme riski yoktur.
   

Enterogermina antibiyotik saldırısı altındaki mikrobiyotayı yeniden dengeler.

Helicobakter pylori enfeksiyonu
 

H. Pylori antibiyotik tedavisinde Enterogermina

• H. pylori tedavisinde Antibiyotik yan etkileri üzerindeki etkinin araştırılması
   
• 18-65 yaş arası 120 H.pylori hastası
   
• Çift kör, plasebo kontrollü, randomize çalışma
   
• Tedavi
  • 7 günlük üçlü tedavi (n=60; (rabeprazol 2x20 mg, klaritromisin 2x500 mg, amoksisilin 2x1 g)
     
  • 14 gün süreyle Enterogermina 3 kez 2x109 ya da plasebo
• Tedavi başlangıcından 4 hafta sonra yan etki değerlendirme

Enterogermina WGO rehberinde yer alır

SIBO (Small Intestinal Bowel Overgrowth) ve Enterogermina

• SIBO (Small intestinal bacterial overgrowth ) sık rastlanan bir klinik durum olup, ince bağırsaklarda, normalde kolonda bulunan bakterilerin sayısının 106 KOB (koloni oluşturan birim) üzerine çıkması ile karakterizedir.
   
• Kronik gastrointestinal bulgular (şişkinlik, gaz, abdominal rahatsızlık/ağrı ve diyare).
   
• Tanı aracı hidrojen glukoz nefes testi.
   
• Milyon partikülde hidrojen sayısı 12 ve üzerinde çıktığında test pozitif kabul edilmektedir.
   
• Günümüzde SIBO tedavisinde ampirik olarak geniş spektrumlu antibiyotikler kullanılmaktadır.

SIBO hakkında

SIBO nedenleri:

• Sindirim sistemi hareketlerinin yavaşlaması
   
• Mide asiditesinin azalması
   
• İnce bağırsağın fiziksel anormallikleri
   
• Zayıflamış bir immün sistem

SIBO için risk faktörleri:

• Siroz/Crohn hastalığı/çölyak hastalığı/hipotiroidism/HIV/diabet/IBS/scleroderma/fibromiyalji

Diğer risk faktörleri:

• Yaşlılık/kadın cinsiyeti/uzun süreli proton pompa inhibitörleri kullanımı/geçirilmiş bağırsak cerrahisi/antibiyotik tedavisi/alkol kullanımı

SIBO (Small Intestinal Bowel Overgrowth) ve Enterogermina

• Çalışmaya katılanlar bir ay boyunca günde 3 defa 2 × 109 (toplam 6 milyar KOB) Enterogermina viyal kullanmışlardır.
   
• Toplam 40 hasta (14 erkek, ortalama yaş 30 ± 15 yıl) çalışmaya katılmıştır.
   
• Glukoz nefes testi (GNT) normalleşme oranı % 47(19 / 40).
   
• Sadece bir hastada yan etki bildirilmiştir (konstipasyon).
   
• SİBO tedavisi için bir probiyotiğin kullanıldığı ilk çalışma.
   
• B. Clausii ile elde edilen GNT normalleşme oranı bir çok antibiyotik tedavisinde elde edilen sonuç ile karşılaştırılabilir düzeydedir.
   
• SIBO hastalarında geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi ile GNT normalleşme oranı %20-75 arasında bildirilmiştir.
   

         Gabrielli, Am J Gastroenterol 2009

Enterogermina^®’NIN KILAVUZLARDAKİ YERİ

Enterogermina^®2020-Asya uzman paneli önerilerinde yer alır