Điều Trị Triệu Chứng Đường Tiểu Dưới Do Tăng Sinh Lành Tính Tuyến Tiền Liệt: Khuyến Cáo Nào Dành Cho Thảo Dược?

Tình Huống Lâm Sàng Về Hiệu Quả Và an toàn Khi Sử Dụng Afluzosin Trên Nền Bệnh Nhân Có Dùng Kèm Thảo Dược

α Thuốc ức chế thụ thể alpha nhóm 1 phù hợp để là lựa chọn đầu tay – đơn trị trong tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt với triệu chứng tống thoát là nổi trội. Cải thiện triệu chứng nhanh chóng, nâng cao chất lượng cuộc sống và tăng Qmax là những lợi điểm của hoạt chất này. Tuy nhiên, nguy cơ về các tác dụng không mong muốn và biến cố bất lợi dù không đáng kể nhưng nên được tư vấn rõ ràng và khảo sát đầy đủ trước và trong suốt quá trình điều trị.

α Các nghiên cứu về thảo mộc còn chưa nhiều để có những đánh giá cụ thể, việc sử dụng các thuốc thảo mộc nên được theo dõi sát diễn tiến lâm sàng, điều chỉnh khi cần thiết ở những bệnh nhân phù hợp. Trong thực tế lâm sàng, thuốc có nguồn gốc thảo dược có thể dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với nhóm thuốc ức chế thụ thể alpha để kiểm soát triệu chứng đường tiết niệu dưới đó tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt gây ra.

Điều Trị Triệu Chứng Đường Tiểu Dưới Do Tăng Sinh Lành Tính Tuyến Tiền Liệt – Khuyến Cáo Nào Dành Cho Thảo Dược?

01. Tổng quan về tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt

Tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (BPH) là một chẩn đoán mô học của sự phì đại tiến triển có liên quan đến sự tăng sinh không ác tính các tế bào cơ trơn và biểu mô tuyến tiền liệt ở nam giới. Mặc dù khá phổ biến (hình 1), nhưng chỉ những người gặp các triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) do BPH gây ra khó chịu mới đi khám bệnh.¹

Các hướng dẫn thực hành lâm sàng về LUTS/BPH trên thế giới và Hội Tiết Niệu Thận học Việt Nam (VUNA) đều khuyến cáo các lựa chọn điều trị LUTS/BPH bao gồm điều trị nội khoa và can thiệp phẫu thuật.^2-4

Chẹn α1 (như alfuzosin) được khuyến cáo là một lựa chọn đầu tay trong điều trị nội khoa LUTS/BPH.2-4 Kết quả này dựa vào nhiều nghiên cứu pha 3 then chốt của các chẹn α1 – trong đó có alfuzosin, đã cho thấy khả năng cải thiện vượt trội hơn so với giả dược về triệu chứng LUTS/BPH theo thang điểm quốc tế triệu chứng tuyến tiền liệt (IPSS), gia tăng niệu dòng đỉnh (Qmax), cải thiện chất lượng sống (QoL) liên quan bệnh và có hồ sơ dung nạp an toàn.³

02. Tại sao thảo dược chưa được khuyến cáo như một lựa chọn điều trị LUTS/BPH trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng?

Ngoài các liệu pháp điều trị chính thống đã được khuyến cáo từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng LUTS/BPH trên thế giới, một số chiết xuất từ thực vật cũng đã được tiếp thị và lưu hành dưới các dạng thảo dược hoặc thực phẩm bổ sung cho bệnh nhân LUTS/BPH.^2,3

Cho đến nay, số lượng chế phẩm được chiết xuất từ thực vật ngày càng nhiều. Trong số các chiết xuất này, chỉ một số rất nhỏ đã được đánh giá qua các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các cơ chế sinh học của những chiết xuất từ thực vật dùng cho bệnh nhân LUTS/BPH đều chỉ dựa vào dữ liệu in vitro. Phần lớn các nghiên cứu thực nghiệm sử dụng liều cao trên mức sinh lý, làm giới hạn việc ngoại suy vào tình huống in vivo. Hơn nữa, thảo dược rất hiếm khi có các dữ liệu về dược lực học và sinh khả dụng. Quan trọng hơn là không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy bất kỳ cơ chế sinh học từ các nghiên cứu in vitro này có tác động trên cơ thể người.⁵

Theo đồng thuận của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đối với thuốc điều trị BPH (WHO-BPH), nghiên cứu lâm sàng đánh giá thuốc phải đáp ứng tiêu chuẩn là nghiên cứu ngẫu nhiên, tiến cứu, so sánh với giả dược hoặc điều trị chuẩn (như chẹn α1), và được thực hiện trong khoảng thời gian 12 tháng.⁵Trong khi đó, nhiều nghiên cứu của các chiết xuất thảo dược đã không đạt được các tiêu chuẩn này, chẳng hạn như nghiên cứu đơn trung tâm, thời gian nghiên cứu ngắn, thiếu giả dược...²

Liên minh châu Âu (EU) phân các chuyên luận về thảo dược thành 2 nhóm: a) đã thẩm định sử dụng tốt: khi thành phần hoạt chất đã được dùng > 10 năm với hiệu quả và an toàn đã được xác lập (bao gồm các bài tổng quan đánh giá); b) sử dụng theo truyền thống: dành cho thảo dược không thỏa điều kiện về giấy phép lưu hành, nhưng có đủ dữ liệu an toàn và hiệu quả hợp lý trên cơ sở kinh nghiệm sử dụng lâu dài. Theo đó, cho đến nay, các chuyên luận về thảo dược của EU chỉ ghi nhận có mỗi một chiết xuất hexane của cây Serenoa repens (hay còn gọi là saw palmetto) là thuộc nhóm đã thẩm định sử dụng tốt.³Tuy nhiên, cả hai nghiên cứu ngẫu nhiên, nhánh song song, mù đôi, đối chứng với giả dược được thực hiện độc lập (nghiên cứu STEP năm 2006 và nghiên cứu CAMUS năm 2011) đều cho thấy S.repens không có lợi ích hơn so với giả dược trong việc làm giảm triệu chứng, giảm khó chịu, cải thiện chất lượng sống,… trên bệnh nhân LUTS/BPH.²Thêm vào đó, một phân tích gộp quy mô lớn từ 30 nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng trên 5222 nam giới và theo dõi đến 60 tuần cũng đã chứng minh S.repens không vượt qua giả dược và một số thuốc điều trị về hiệu quả cải thiện thang điểm IPSS, Q_max và kích thước tuyến tiền liệt ở người bị LUTS/BPH.³Dựa vào các chứng cứ này, các tổ chức Y khoa trên thế giới như Hội Tiết Niệu Hoa Kỳ (AUA), Hội Tiết Niệu châu Âu (EAU) và Viện Sức khỏe và Lâm sàng Quốc Gia Anh (NICE) đều kết luận các thảo dược có hiệu quả yếu hoặc không đủ bằng chứng về hiệu quả.^2,3,7

Do đó, nhiều hướng dẫn thực hành lâm sàng về LUTS/BPH trên thế giới không đề cập đến hoặc chưa khuyến cáo sử dụng các chế phẩm thảo dược như là một lựa chọn điều trị, hoặc thậm chí đã có khuyến cáo không nên sử dụng (bảng 1).^2,3,6,7

03. Tính an toàn của thảo dược – liệu y văn đã thật sự ghi nhận đầy đủ?

Thảo dược không thể được cấp bằng sáng chế.⁵ Thành phần thảo dược nhiều khả năng thay đổi đáng kể do vị trí địa lý, thời gian thu hoạch, phương pháp chiết xuất, bộ phận của cây được dùng,… thậm chí có thể bị pha trộn thêm thuốc tổng hợp.⁸ Do đó, không thể ngoại suy dữ liệu của một chiết xuất cho một chiết xuất khác trong các loại thảo dược cùng tên do sự khác nhau về nguồn gốc, kỹ thuật chiết xuất và thành phần giữa chúng.⁵

Trong vài thập niên gần đây, sự có mặt ngày càng nhiều loại thảo dược đã làm tăng đáng kể số lượng báo cáo về tổn thương gan và các độc tính khác do thảo dược gây ra (bảng 2).⁸

04. Nguy cơ tương tác thuốc khi dùng phối hợp thuốc tân dược với thảo dược như thế nào?

Khoảng 20 – 35% đơn thuốc điều trị có kèm thảo dược. Hơn 50% bệnh nhân mạn tính có dùng chế phẩm bổ sung và khoảng 1/5 số bệnh nhân được kê toa đồng thời thuốc tân dược với các dạng thảo dược. Tương tác thuốc là hậu quả lâm sàng quan trọng nhất của việc kết hợp thuốc điều trị với thảo dược và đã được ghi nhận trong nhiều báo cáo ca, các nghiên cứu lâm sàng và dược động học có đối chứng trên 20 năm qua.¹⁰

Cần lưu ý thảo dược hay thực chất là các chế phẩm có nguồn gốc thực vật thường là hỗn hợp phức tạp của nhiều hóa chất khác nhau như phenol, phenolic glycoside, alkaloid, peptide, polysaccharide… với hoạt tính sinh học đa dạng. Thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các chất trong thảo dược có liên quan chặt chẽ đến chất lượng của cây và quá trình sản xuất cũng như công thức của thảo dược. Chính sự phức tạp này dẫn đến sự gia tăng nguy cơ tương tác thuốc.¹⁰Tương tác thuốc là lý do hàng đầu khiến NICE khuyến cáo không sử dụng thảo dược trong điều trị LUTS/BPH.⁷

Việc dùng đồng thời thuốc với thảo dược có thể làm thay đổi mức độ tiếp xúc thuốc của cơ thể, ảnh hưởng tác dụng dược lý của thuốc điều trị, điều này tác động đến hiệu quả điều trị và có nguy cơ gây ngộ độc thuốc. Sự tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như thuốc, bệnh nhân và cả chất lượng của thảo dược (hình 2).¹⁰

Thuật ngữ tiếng Anh viết tắt trong bài:

LUTS = Lower Urinary Tract Symptoms; BPH = Benign Prostatic Hyperplasia; IPSS = International Prostate Symptom Score; QoL = Quality of Life; VUNA = Vietnam Urology & Nephrology Association; WHO = The World Health Organization; AUA = The American Urological Association; EAU = The European Association of Urology; AJGP = The Australian Journal of General Practice; NICE = National Institute for Health and Care Excellence

Tài liệu tham khảo:

1. Egan KB. Urol Clin North Am. (2016);43(3):289–97;
2. Lerner LB et al. J Urol (2021); 206: 806;
3. Gravas S et al. EAU guideline on Management of Non-Neurogenic Male LUTS, incl. BPO. © European Association of Urology 2021;
4. Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam. Hướng dẫn chấn đoán và điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt. Nhà xuất bản Y học 2019;
5. Madersbacher S, Ponholzer A, Berger I, Marszalek M. EAU-EBU Update Series (2007); 5 (5):197– 205;
6. Jiwrajka M et al. The Royal Australian College of General Practitioners. Aust J Gen Pract (2018);47(7):471–5;
7. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Lower urinary tract symptoms in men: management. Last update June 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/cg97;
8. Wen B & Gorycki P. Drug Metabolism Reviews (2019);51:4, 453–97;
9. Vivekanand Jha. Nephrology (2010);15: 10–7;
10. Costache I-I, et al. Cardiovascular Therapeutics. (2019);1–19.

Tình Huống Lâm Sàng: Hiệu Quả Và an toàn Khi Sử Dụng Alfuzosin Trên Nền Bệnh Nhân Có Dùng Kèm Thảo Dược

TS. BS. Đỗ Anh Toàn
Giảng viên Bộ môn Tiết niệu học, ĐHYD TP.HCM
Phụ trách Khoa Niệu 4 - Khoa Phẫu thuật điều trị sỏi thận chuyên sâu, BV Bình Dân

Tiền căn:

Điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu 2 lần trong tháng nay.

Thăm khám:

+ Khám trực tràng: tuyến tiền liệt to, mất rãnh giữa, không nhân, kích thước # 35g

+ IPSS: 18

+ QoL: 4

+ Các cơ quan khác: không ghi nhận bất thường

Cận lâm sàng:

+ TPSA: 2ng/ml

+ Tổng phân tích nước tiểu: bình thường

+ Siêu âm bụng: hai thận không ứ nước, tuyến tiền liệt to, kích thước # 33g, nước tiểu tồn lưu #50ml

+ Niệu dòng đồ: thể tích đi tiểu 300ml, Qmax 11ml/s

Chẩn Đoán

Triệu chứng đường tiết niệu dưới do tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt.

Điều Trị

Chiết xuất từ cây cọ lùn (Serenoa repens) 1 viên x 2 (uống) mỗi ngày

Kết Quả

Bệnh nhân được điều trị 8 tuần. Trong 4 tuần đầu tiên bệnh nhân sử dụng Serenoa repens 2 viên mỗi ngày sáng và chiều, bệnh nhân không cảm thấy cải thiện triệu chứng. Qua tuần thứ 5 đến tuần thứ 8, bệnh nhân cảm thấy cải thiện 20 % về triệu chứng. Cụ thể bệnh nhân đi tiểu 12 - 13 lần/ ngày, cùng với các triệu chứng này, bệnh nhân còn tiểu đêm 3 lần ban đêm.

Tại thời điểm tái khám, triệu chứng đường tiết niệu dưới có điểm số IPSS 14 điểm, QoL: 4 điểm, đo niệu dòng đồ cho kết quả: Qmax: 11 ml/s, thể tích nước tiểu tồn lưu #50ml. Bệnh nhân mong muốn được cải thiện triệu chứng nhiều hơn vì ảnh hướng đến giấc ngủ. Bệnh nhân được bổ sung alfuzosin 10 mg 1 viên buổi tối trong 4 tuần.

Điều Trị Tại Thời Điểm Này

+ Alfuzosin 10 mg 1 viên uống tối

+ Chiết xuất từ cây cọ lùn (Serenoa repens) 1 viên x 2 (uống) mỗi ngày

Kết quả khi tái khám như sau:

• Sau 3 ngày điều trị thêm với alfuzosin, bệnh nhân cảm thấy cải thiện triệu chứng 50%. Cụ thể bệnh nhân đi tiểu 9 - 11 lần/ ngày, cùng với các triệu chứng này, bệnh nhân còn tiểu đêm 1-2 lần ban đêm.
• Tại thời điểm tái khám, triệu chứng đường tiết niệu dưới có điểm số IPSS 12 điểm, QoL: 3 điểm, đo niệu dòng đồ cho kết quả: Qmax: 12 ml/s, thể tích nước tiểu tồn lưu #20ml. Bệnh nhân cảm thấy cải thiện triệu chứng nhiều hơn và giấc ngủ tốt hơn do giảm số lần tiểu đêm. Bệnh nhân tiếp tục được duy trì alfuzosin 10 mg 8 tuần.

Phân Tích

+ Sử dụng alfuzosin

Theo hướng dẫn điều trị của hội tiết niệu Châu Âu năm 2021, đối với bệnh nhân có triệu chứng đường tiết niệu dưới mức độ nhẹ và trung bình (điểm số IPSS: 9-35) với bệnh cảnh tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt thì nhóm thuốc ức chế thụ thể alpha là lựa chọn đầu tay. Ngoài ra còn các nhóm thuốc điều trị khác: ức chế 5-alpha reductase, ức chế muscarinic, đồng vận beta 3, ức chế phosphodiesterase, thảo dược.

Trong trường hợp này,

Bệnh nhân khám lần đầu tiên với kết quả: thể tích tuyến tiền liệt 33g (<40g), triệu chứng đường tiết niệu dưới: điểm số IPSS 18, điểm số QoL 4, Qmax 11mL/s. Lựa chọn đầu tiên điều trị cho bệnh nhân phải là nhóm ức chế alpha.[1]

Thụ thể alpha là nhóm thụ thể của hệ thần kinh thực vật, thuốc hệ giao cảm bên cạnh nhóm thụ thể khác là beta và dopamin phân bố khắp cơ thể. Thụ thể alpha phân bố ở cổ bàng quang và cơ thắt niệu đạo. Khi bị kích thích có xu hướng ngăn dòng nước tiểu vì vậy các hợp chất có tác dụng ức chế thụ thể này có vai trò trong kiểm soát các triệu chứng đường tiết niệu dưới.[2]

Thụ thể α1 tại vùng tuyến tiền liệt và cổ bàng quang liên quan cơ chế động của quá trình tắc nghẽn trong đó nhóm α1A có tính chọn lọc cao đặc trưng cho khu vực này trong khi α1B còn phân bố ở cơ trơn mạch máu và α1D phân bố ở tủy sống và đỉnh bàng quang.[3]

Các nhóm thuốc ức chế alpha thế hệ đầu không còn được dùng để điều trị tăng sinh tuyến tiền liệt do tính ức chế không chọn lọc α1 - α2 nên thường gây hoa mắt, tim đập nhanh, rối loạn xuất tinh và ảnh hưởng thị lực. Nhóm ức chế alpha thế hệ hai lại liên quan đến triệu chứng tim mạch như mệt mỏi, hạ huyết áp, ngất nên hiện nay ít được sử dụng. Các thuốc ức chế alpha thế hệ thứ 3 như tamsulosin và alfuzosin có ái lực cao với thụ thể α1A, hạn chế được đáng kể các ảnh hưởng không mong muốn so với các thế hệ trước.[4]

Hiệu quả của nhóm ức chế thụ thể α1 được chứng minh cải thiện cả triệu chứng chứa đựng và tống xuất dù không có hiệu quả làm nhỏ lại tuyến tiền liệt nhưng có khả năng cải thiện thang điểm IPSS lên đến 50% và Qmax lên đến 40%.[5]

Trong số các ức chế α1 , alfuzosin và tamsulosin là những thuốc được ưa chuộng trong điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt bởi tính chọn lọc lên thụ thể α1. Tamsulosin có ái lực cao với α1A gấp 10 lần α1B, thời gian bán hủy 19 giờ nên thích hợp dùng 1 lần mỗi ngày nhưng có liên quan đến hạ huyết áp tư thế và hội chứng mềm mống mắt.[6]

Thống kê từ một phân tích hệ thống và phân tích gộp so sánh giữa tamsulosin và thảo dược cho thấy không khác biệt về hạ áp tư thế trong 6 tháng sử dụng (xấp xỉ 1%) nhưng tamsulosin có liên quan mạnh với tỉ lệ rối loạn phóng tinh (p<0.0001) và giảm ham muốn (p=0.03).[7]

Trong khi đó dữ liệu từ một tổng quan hệ thống (systematic review) công bố năm 2021 cho thấy alfuzosin có tỉ lệ rối loạn tình dục thấp so với các thuốc chẹn alpha khác.[8]

Trong ca lâm sàng này, bệnh nhân 51 tuổi vẫn còn trong độ tuổi có nhu cầu về đời sống tình dục nên chúng tôi chọn lựa điều trị với thuốc ức chế alpha chọn lọc hệ niệu là alfuzosin với liều 10 mg uống mỗi tối. Sau 1 tuần tái khám đã cho thấy sự cải thiện các chỉ số trong thang điểm IPSS (18đ xuống còn 10đ), QoL (4 lên 5 điểm), Qmax (11 lên 16ml/s).

Kết Luận

Thuốc ức chế thụ thể alpha nhóm 1 phù hợp để là lựa chọn đầu tay – đơn trị trong tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt với triệu chứng tống thoát là nổi trội. Cải thiện triệu chứng nhanh chóng, nâng cao chất lượng cuộc sống và tăng Qmax là những lợi điểm của hoạt chất này. Tuy nhiên, nguy cơ về các tác dụng không mong muốn và biến cố bất lợi dù không đáng kể nhưng nên được tư vấn rõ ràng và khảo sát đầy đủ trước và trong suốt quá trình điều trị.

+ Sử dụng thảo dược

Theo khuyến cáo của hội tiết niệu châu Âu thì việc sử dụng các chế phẩm thảo mộc được áp dụng trong trường hợp những nam giới mắc LUTS, điều trị nhưng muốn tránh mọi tác dụng phụ có thể xảy ra, đặc biệt liên quan đến chức năng tình dục.[1]

Cơ chế hoạt động: Các chế phẩm thuốc thảo dược được làm từ rễ, hạt, phấn hoa, vỏ cây hoặc quả. Có thể là chế phẩm thực vật đơn lẻ (chế phẩm đơn chất) và chế phẩm kết hợp hai hoặc nhiều loại trong một viên thuốc (chế phẩm phối hợp).[9]

Các hợp chất có thể có liên quan bao gồm phytosterol, ß-sitosterol, axit béo và lectin.[9] Về cơ chế, các sản phẩm có chiết xuất thực vật có thể có tác dụng chống viêm, kháng androgen và kích dục; ức chế men aromatase, lipoxygenase.[9 - 11]

Tác dụng in vivo của các hợp chất này là không chắc chắn, và các cơ chế chính xác của chiết xuất thực vật vẫn chưa rõ ràng.

Hiệu quả: Các chất chiết xuất từ cùng một loại cây do các công ty khác nhau sản xuất không nhất thiết phải giống nhau về tác dụng sinh học hoặc lâm sàng; do đó, hiệu quả của một loại không thể ngoại suy cho những nhãn hiệu khác.[12] Ngoài ra, các lô từ cùng một nhà sản xuất có thể chứa các nồng độ hoạt chất khác nhau.[12]

Đánh giá về các kỹ thuật chiết xuất gần đây và tác động của chúng đến thành phần hoạt tính sinh học của các sản phẩm dựa trên Serenoa lặp lại cho thấy rằng kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng khác nhau phải được so sánh nghiêm ngặt theo cùng một kỹ thuật chiết xuất đã được xác nhận và / hoặc hàm lượng của các hợp chất hoạt động,[13] như đặc tính dược động học của các chế phẩm khác nhau có thể khác nhau đáng kể.

Các nghiên cứu về thảo mộc còn chưa nhiều để có những đánh giá cụ thể, việc sử dụng các thuốc thảo mộc nên được theo dõi sát diễn tiến lâm sàng, điều chỉnh khi cần thiết ở những bệnh nhân phù hợp. Trong thực tế lâm sàng, thuốc có nguồn gốc thảo dược có thể dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với nhóm thuốc ức chế thụ thể alpha để kiểm soát triệu chứng đường tiết niệu dưới đó tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt gây ra.