Aflibercept + FOLFIRI 치료를 받은 mCRC 환자에서 순환 microRNA를 이용한 치료 반응 예측

Key point

• 순환 miRNA는 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법을 받은 mCRC 환자의 치료 반응, 질병 진행, 생존을 예측하는 바이오마커로 사용될 수 있습니다.

Introduction

• 순환 microRNA (miRNA)가 mCRC 환자에서 Aflibercept + FOLFIRI 치료 결과(반응, 진행, 생존)의 예측 가능성을 평가한 phase 2 trial입니다.

Methods

• 연구 설계
  1) Open-label, single-arm, phase II trial (2016-2017)
• 연구 대상
  1) Oxaliplatin 기반 요법 후 질병이 진행되어
  2) Aflibercept + FOLFIRI 병용요법을 받은 mCRC 성인 환자 98명
• 연구 방법
  1) 순환 miRNA 추출 (n=98)
  2) 선별 코호트에서 순환 miRNA 분석(n=30, miRNA 754개)
  3) 검증 코호트에서 순환 miRNA 분석(n=68, miRNA 47개)
  4) 순환 miRNA의 정규화 및 데이터 변환 (n=98, miRNA 754개)
  5) miRNA의 표적 유전자 및 생물학적 기능 분석

Results

• 대상환자 특성
  1) mCRC 환자 98명(남성 60명, 여성 38명)의 연령 중간값은 63세(range 36-83세)였으며, 80%이상이 stage IV CRC를 진단받았습니다.
• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 반응 여부(TTF)^*에 따른 miRNA 차이
  1) 선별 코호트에서 miRNA(754개) 중 71개가 반응자와 비반응자 사이에 다른 발현을 보였습니다.
  2) 71개 miRNA 중 개별 분석을 통해 명확한 발현 차이를 보인 47개를 선정했습니다.^†
  3) 47개 miRNA 중 44개가 대장암 발생, 17개가 신생 혈관 생성과 연관이 있었습니다.
  * TTF (Time-to-Treatment-Failure) 기준 : Longest TTF = 반응, Shortest TTF = 비반응
  † 반응자 : Longest TTF 15명, 비반응자: Shortest TTF 15명
• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 치료 반응 예측 모델
  1) 검증된 47개의 miRNA와 대상환자(반응자, n=19; 비반응자, n=79)^‡의 임상적 특징을 바탕으로 치료반응^∮을 예측했을 때
  → [원발성 종양이 직장]에 위치하고, [hsa-miR-30a-3p]의 수치가 최소이며, [hsa-miR-33b-5p]의 수치가 최대인 환자에서 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법에 반응을 보일 가능성이 가장 높았습니다.
  ‡ 반응자: completed / partial response 19명, 비반응자: stable disease and progression 79명

• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 질병 진행 예측 모델
  1) 검증된 47개의 miRNA와 대상환자(질병 진행/사망, n=80; 질병 비진행, n=18)의 임상적 특징을 바탕으로 질병 진행을 예측했을 때
  → [원발성 종양을 수술한 경험]이 없고, [hsa-miR-142-5p, -33b-5p, -93-5p]의 수치가 최소이며, [hsa-miR-193b-3p, -29c-3p, -328-3p, -652-3p]의 수치가 최대인 환자에서 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법 후 질병 진행 또는 사망할 위험이 가장 높았습니다.
• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 생존 예측 모델
  1) 검증된 47개의 miRNA와 대상환자(사망, n=62; 생존, n=36)의 임상적 특징을 바탕으로 생존을 예측했을 때
  → [원발성 종양이 결장]에 위치한 [여성]이고, [연구 포함 전 원발성 종양을 수술하였으며], [RAS가 변이된], [hsa-miR-185-3p, -19b-3p, -425-5p, -432-5p]의 수치가 최소인 환자에서 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법 후 사망할 위험이 가장 높았습니다.
• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 [VEGF-A + miR-33b-5p] 조합 예측 모델
  - Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 바이오 마커인 [VEGF-A]와 치료 반응 및 질병 진행 예측 인자인 [miR-33b-5p]를 조합한 scoring 모델 (score 0, 1, 2)^#을 통해 대상환자들을 분석했을 때
  → 낮은 score (score 0 또는 1)에서 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법 후 PFS와 OS의 결과가 유의하게 더 좋았습니다(PFS : p<0.0001, OS : p<0.0004).
  ^# Score 0 : 모든 인자에서 양성 결과를 보이지 않은 경우
  Score 1: 1개 인자에서만 양성 결과를 보인 경우
  Score 2: 2개 인자에서 모두 양성 결과를 보인 경우
  [VEGF-A 양성 > 1941 pg/mL] [miR-33b-5p 양성 < 0.0035 (relative expression)]

Conclusion

• Aflibercept + FOLFIRI 병용요법을 받은 mCRC 환자의 순환 miRNA는 치료 결과(치료 반응, 질병 진행, 생존)에 따라 다르게 발현되는 특징을 이용해 Aflibercept + FOLFIRI 병용요법의 치료 결과 예측 모델을 구축했습니다.
• hsa-miR-33b-5p는 치료 반응과 질병 진행 예측 모델 모두에서 바이오마커로 사용될 수 있습니다.

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잘트랩®주25mg/mL(애플리버셉트) 의약품 정보 (문안개정년월일: 2024.07.08)