Enfermedad de Fabry : Guía completa sobre esta condición genética

La enfermedad de Fabry es un trastorno de almacenamiento lisosómico hereditario causado por la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia enzimática provoca la acumulación progresiva de globotriaosilceramida (Gb3) en diversos órganos y tejidos del cuerpo.

Aunque clasificada como enfermedad rara, afecta aproximadamente a 1 de cada 40,000 a 60,000 personas en la población general. Su reconocimiento temprano es fundamental para iniciar tratamiento oportuno y prevenir complicaciones irreversibles en órganos vitales.

 

¿Qué es la enfermedad de Fabry?

La enfermedad de Fabry es una condición genética progresiva que forma parte del grupo de enfermedades de depósito lisosomal. Se caracteriza por la incapacidad del organismo para descomponer ciertos lípidos complejos, específicamente la globotriaosilceramida, debido a la deficiencia enzimática.

Esta acumulación de sustancias no metabolizadas ocurre principalmente en el endotelio vascular, células renales, cardíacas y del sistema nervioso. El depósito progresivo interfiere con la función normal de estos órganos, causando síntomas multisistémicos que empeoran con el tiempo.

La enfermedad presenta un espectro clínico amplio, desde formas clásicas severas de inicio temprano hasta variantes de inicio tardío con afectación predominantemente cardíaca o renal. Esta variabilidad fenotípica dificulta el diagnóstico y requiere alto índice de sospecha clínica.

 

Causas y patrón de herencia

La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA localizado en el cromosoma X, que codifica la enzima alfa-galactosidasa A. Se han identificado más de 800 mutaciones diferentes, cada una asociada con distintos niveles de actividad enzimática residual.

El patrón de herencia es ligado al cromosoma X, lo que significa que los varones hemicigotos generalmente presentan manifestaciones más severas. Las mujeres heterocigotas, anteriormente consideradas solo portadoras, pueden presentar síntomas significativos debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X.

Un varón afectado transmitirá la mutación a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones. Una mujer portadora tiene 50% de probabilidad de transmitir la mutación a cada hijo, independientemente del sexo.

La correlación genotipo-fenotipo es compleja, ya que la misma mutación puede causar diferentes manifestaciones clínicas incluso dentro de la misma familia. Factores modificadores genéticos y ambientales influyen en la expresión y severidad de la enfermedad.

 

Síntomas principales de la enfermedad de Fabry

Los síntomas iniciales típicamente aparecen en la infancia o adolescencia en la forma clásica. El dolor neuropático es frecuentemente la primera manifestación, caracterizado por crisis de dolor ardiente en manos y pies (acroparestesias) que pueden ser desencadenadas por ejercicio, fiebre o cambios de temperatura.

Las manifestaciones dermatológicas incluyen angioqueratomas, lesiones vasculares pequeñas de color rojo oscuro que aparecen principalmente en región umbilical, glúteos y muslos. La hipohidrosis o anhidrosis es común, resultando en intolerancia al calor y ejercicio.

El compromiso renal se manifiesta inicialmente como proteinuria y puede progresar a insuficiencia renal crónica en la tercera o cuarta década de vida sin tratamiento. Las manifestaciones cardíacas incluyen hipertrofia ventricular izquierda, arritmias y enfermedad valvular.

Los síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea y náuseas postprandiales son frecuentes pero a menudo subdiagnosticados. Las manifestaciones oftalmológicas incluyen córnea verticilata, visible en lámpara de hendidura, y tortuosidad vascular retiniana.

 

Diagnóstico de la enfermedad de Fabry

El diagnóstico en varones se confirma mediante la demostración de actividad deficiente de alfa-galactosidasa A en leucocitos, plasma o gota de sangre seca. Valores menores al 5% de lo normal son diagnósticos en presencia de síntomas compatibles.

En mujeres, la actividad enzimática puede ser normal o solo levemente reducida debido a la lionización, requiriendo análisis genético para confirmación diagnóstica. La identificación de una mutación patogénica en el gen GLA establece el diagnóstico definitivo.

Los biomarcadores como globotriaosilceramida (Gb3) y liso-Gb3 en plasma y orina apoyan el diagnóstico y son útiles para monitorización del tratamiento. Los niveles de liso-Gb3 correlacionan mejor con la severidad clínica que el Gb3 clásico.

El diagnóstico diferencial incluye otras causas de dolor neuropático en la infancia, enfermedad renal crónica de origen desconocido e hipertrofia ventricular inexplicada. El screening familiar es mandatorio una vez identificado un caso índice.

 

Tratamiento disponible para la enfermedad de Fabry

El tratamiento específico incluye terapia de reemplazo enzimático (TRE) con agalsidasa alfa o agalsidasa beta administradas intravenosamente cada dos semanas. Estas enzimas recombinantes suplen la deficiencia de alfa-galactosidasa A, reduciendo los depósitos de Gb3.

La terapia de chaperona farmacológica con migalastat está disponible para pacientes con mutaciones susceptibles (aproximadamente 35-50% de los pacientes). Este tratamiento oral estabiliza la enzima mutante residual, aumentando su actividad y facilitando su tráfico al lisosoma.

El inicio temprano del tratamiento, idealmente antes del daño orgánico irreversible, se asocia con mejores resultados clínicos. La TRE ha demostrado estabilizar la función renal, reducir la masa ventricular izquierda y mejorar la calidad de vida.

El manejo sintomático es fundamental e incluye inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para protección renal, antiarrítmicos según necesidad y manejo del dolor neuropático. Los anticonvulsivantes como carbamazepina o gabapentina son efectivos para las acroparestesias.

 

Manejo multidisciplinario y calidad de vida

El seguimiento de pacientes con enfermedad de Fabry requiere un equipo multidisciplinario incluyendo genetista, nefrólogo, cardiólogo, neurólogo y psicólogo. La evaluación periódica de función renal, cardíaca y del sistema nervioso es esencial para detectar progresión.

El consejo genético es fundamental para las familias afectadas, incluyendo discusión sobre opciones reproductivas. El diagnóstico prenatal y preimplantacional están disponibles para familias con mutaciones identificadas.

El apoyo psicosocial es importante dado el impacto de vivir con una enfermedad crónica progresiva. Los grupos de apoyo y asociaciones de pacientes proporcionan recursos valiosos y conexión con otras familias afectadas.

La transición de cuidados pediátricos a adultos requiere planificación cuidadosa para asegurar continuidad del tratamiento. La educación del paciente sobre su condición favorece la adherencia terapéutica y el autocuidado.

 

Preguntas frecuentes sobre la enfermedad de Fabry

¿La enfermedad de Fabry siempre se manifiesta en la infancia?

No, existe una forma de inicio tardío que puede manifestarse en la edad adulta con síntomas principalmente cardíacos o renales. Estas variantes atípicas representan un desafío diagnóstico y pueden pasar desapercibidas durante años.

¿Las mujeres portadoras siempre desarrollan síntomas?

Las mujeres heterocigotas pueden presentar un espectro amplio desde asintomáticas hasta manifestaciones tan severas como los varones. Aproximadamente 70% de las mujeres portadoras desarrollan síntomas significativos que requieren tratamiento.

¿El tratamiento debe continuarse de por vida?

Sí, tanto la terapia de reemplazo enzimático como la chaperona farmacológica requieren administración continua. La interrupción del tratamiento resulta en reacumulación de sustrato y progresión de la enfermedad.

¿Puedo tener hijos si tengo enfermedad de Fabry?

Sí, las personas con enfermedad de Fabry pueden tener hijos. Es importante recibir consejo genético para entender los riesgos de transmisión y las opciones disponibles para diagnóstico prenatal o preimplantacional.

¿Existe cura para la enfermedad de Fabry?

Actualmente no existe cura definitiva, pero los tratamientos disponibles pueden modificar significativamente el curso de la enfermedad. La investigación en terapia génica y nuevas moléculas ofrece esperanza para futuras opciones curativas.

 

Referencias:

•          Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3009617/

•          Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(2):284-293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27998644/

•          Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29530533/