La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosomal más frecuente, causado por la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. Esta deficiencia resulta en la acumulación de glucocerebrósido principalmente en macrófagos del hígado, bazo y médula ósea, creando las características células de Gaucher.

Aunque considerada una enfermedad rara, tiene una prevalencia de aproximadamente 1 en 40,000 en la población general, aumentando a 1 en 850 en judíos Ashkenazi. El reconocimiento de sus diversas presentaciones clínicas ha mejorado significativamente con la disponibilidad de tratamientos efectivos.

¿Qué es la enfermedad de Gaucher?

La enfermedad de Gaucher es un trastorno genético del metabolismo de los esfingolípidos caracterizado por la acumulación de glucocerebrósido en los lisosomas celulares. Esta acumulación ocurre principalmente en células del sistema reticuloendotelial, generando disfunción multiorgánica progresiva.

Se reconocen tres tipos principales basados en la presencia y severidad de afectación neurológica. El tipo 1, no neuronopático, representa el 90% de los casos y se caracteriza por manifestaciones viscerales y óseas sin compromiso del sistema nervioso central.

Los tipos 2 y 3 presentan afectación neurológica, diferenciándose por la edad de inicio y velocidad de progresión. El tipo 2 es una forma aguda neuronopática de inicio infantil con pronóstico grave, mientras el tipo 3 presenta síntomas neurológicos más tardíos y progresión más lenta.

Causas genéticas y herencia

La enfermedad es causada por mutaciones en el gen GBA localizado en el cromosoma 1q21, que codifica la enzima glucocerebrosidasa. Se han identificado más de 400 mutaciones diferentes, siendo las más frecuentes N370S, L444P, 84GG y IVS2+1.

La herencia es autosómica recesiva, requiriendo dos alelos mutados para manifestar la enfermedad. Los portadores heterocigotos generalmente son asintomáticos pero tienen riesgo aumentado de desarrollar enfermedad de Parkinson en la edad adulta.

La mutación N370S se asocia exclusivamente con enfermedad tipo 1, mientras que la presencia de L444P en homocigosis o combinación con mutaciones severas predispone a afectación neurológica. Sin embargo, la correlación genotipo-fenotipo no es absoluta y existe variabilidad incluso entre hermanos.

El análisis molecular es importante para confirmar el diagnóstico, realizar consejo genético y en algunos casos predecir el fenotipo. El screening de portadores está disponible en poblaciones de alto riesgo como los judíos Ashkenazi.

Síntomas principales de la enfermedad de Gaucher

La hepatoesplenomegalia es la manifestación más común, presente en más del 90% de pacientes con tipo 1. El bazo puede alcanzar tamaños masivos, causando saciedad precoz, dolor abdominal y pancitopenia por hiperesplenismo.

Las manifestaciones óseas incluyen osteopenia, crisis óseas dolorosas, necrosis avascular y deformidades. Las crisis óseas se caracterizan por dolor intenso, fiebre y signos inflamatorios locales que pueden simular osteomielitis, requiriendo diferenciación cuidadosa.

La infiltración de médula ósea causa anemia y trombocitopenia, manifestándose como fatiga crónica y tendencia hemorrágica. Los pacientes pueden presentar epistaxis recurrente, equimosis espontáneas y, en mujeres, menorragia significativa.

En los tipos neuronopáticos, las manifestaciones incluyen apraxia oculomotora horizontal, convulsiones, deterioro cognitivo progresivo y en casos severos, opistótonos. El tipo 2 presenta rápido deterioro neurológico con muerte típicamente antes de los 2 años.

Diagnóstico de la enfermedad de Gaucher

El diagnóstico se confirma mediante la demostración de actividad deficiente de glucocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos. Los valores típicamente son menores al 15% de la actividad normal, aunque no existe correlación directa entre actividad enzimática residual y severidad clínica.

Los biomarcadores plasmáticos como quitotriosidasa, CCL18/PARC y glucosilesfingosina (liso-Gb1) están marcadamente elevados. La liso-Gb1 es altamente específica y sensible, siendo útil para diagnóstico en casos dudosos y monitorización del tratamiento.

El análisis de médula ósea puede mostrar las características células de Gaucher, macrófagos con citoplasma de aspecto arrugado. Sin embargo, este procedimiento invasivo raramente es necesario con la disponibilidad de métodos enzimáticos y moleculares.

Los estudios de imagen revelan organomegalia, infiltración medular con patrón de Erlenmeyer en fémures e infartos óseos. La resonancia magnética es superior para evaluar carga ósea y detectar complicaciones antes de ser sintomáticas.

Tratamiento de la enfermedad de Gaucher

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) con imiglucerasa, velaglucerasa alfa o taliglucerasa alfa constituye el tratamiento de primera línea para manifestaciones viscerales y óseas. Estas enzimas recombinantes se administran intravenosamente cada dos semanas, mostrando mejoría significativa de organomegalia, citopenias y densidad ósea.

La terapia de reducción de sustrato (TRS) con eliglustat o miglustat representa una alternativa oral para pacientes adultos con tipo 1. Estos medicamentos inhiben la síntesis de glucocerebrósido, siendo particularmente útiles en pacientes con dificultad para acceso venoso o preferencia por tratamiento oral.

La dosis de TRE se individualiza según severidad y respuesta, típicamente iniciando con 60 U/kg cada dos semanas. Los objetivos terapéuticos incluyen normalización del tamaño de órganos, parámetros hematológicos y prevención de complicaciones óseas irreversibles.

El tratamiento debe iniciarse tempranamente antes del desarrollo de complicaciones irreversibles. Desafortunadamente, ninguna terapia actual cruza la barrera hematoencefálica efectivamente, limitando las opciones para manifestaciones neurológicas.

Manejo integral y calidad de vida

El seguimiento requiere evaluación multidisciplinaria regular incluyendo hematología, hepatología, ortopedia y en casos neuronopáticos, neurología. La monitorización incluye hemograma, biomarcadores, estudios de imagen y evaluación de calidad de vida cada 6-12 meses.

El manejo ortopédico es crucial para prevenir y tratar complicaciones óseas. Esto incluye suplementación con calcio y vitamina D, bifosfonatos en osteoporosis severa y consideración de reemplazo articular en necrosis avascular avanzada.

El apoyo psicosocial es importante dado el impacto de vivir con una enfermedad crónica. Los pacientes pueden experimentar limitaciones físicas, preocupaciones sobre transmisión genética y carga del tratamiento regular.

La transición de cuidados pediátricos a adultos debe planificarse cuidadosamente para asegurar continuidad. La educación sobre la enfermedad, adherencia al tratamiento y reconocimiento de complicaciones es fundamental para optimizar resultados.

Preguntas frecuentes sobre la enfermedad de Gaucher

¿Todos los pacientes con enfermedad de Gaucher necesitan tratamiento?

No todos requieren tratamiento inmediato. Algunos pacientes con tipo 1 tienen manifestaciones leves que solo requieren monitorización. Las indicaciones para iniciar tratamiento incluyen citopenias sintomáticas, organomegalia significativa o enfermedad ósea activa.

¿Puedo transmitir la enfermedad a mis hijos?

Si usted tiene enfermedad de Gaucher, todos sus hijos serán portadores obligados. Para que un hijo manifieste la enfermedad, su pareja también debe ser portadora. El riesgo en población general es bajo, pero aumenta si su pareja es de origen judío Ashkenazi.

¿La enfermedad de Gaucher afecta la esperanza de vida?

Los pacientes con tipo 1 tratados adecuadamente tienen esperanza de vida normal o cercana a normal. El tipo 2 tiene pronóstico grave con muerte en primera infancia, mientras el tipo 3 tiene pronóstico variable dependiendo de la severidad neurológica.

¿Existen restricciones dietéticas o de actividad física?

No hay restricciones dietéticas específicas. La actividad física debe adaptarse según compromiso óseo, evitando deportes de contacto si hay osteopenia severa o esplenomegalia masiva por riesgo de ruptura esplénica.

¿El tratamiento enzimático tiene efectos secundarios?

La TRE es generalmente bien tolerada. Pueden ocurrir reacciones relacionadas con la infusión, generalmente leves y manejables con premedicación. Raramente se desarrollan anticuerpos que pueden reducir la eficacia del tratamiento.

Referencias:

Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci. 2017;18(2):441. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5343975/
Biegstraaten M, Cox TM, Belmatoug N, et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018;68:203-208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28132786/
Mistry PK, Balwani M, Baris HN, et al. Clinical outcomes after 4.5 years of eliglustat therapy for Gaucher disease type 1: The ENGAGE trial. Am J Hematol. 2021;96(9):1156-1165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34153117/