La enfermedad de Pompe es un trastorno neuromuscular progresivo causado por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida (GAA). Esta deficiencia enzimática provoca la acumulación de glucógeno en los lisosomas, principalmente en células musculares, resultando en debilidad muscular progresiva y disfunción multiorgánica.

Con una incidencia estimada de 1 en 40,000 nacimientos, la enfermedad presenta un espectro clínico amplio desde formas infantiles severas hasta presentaciones tardías en adultos. La disponibilidad de terapia enzimática ha transformado el pronóstico, convirtiendo el diagnóstico temprano en una prioridad médica.

¿Qué es la enfermedad de Pompe?

La enfermedad de Pompe, también conocida como glucogenosis tipo II, es una enfermedad de almacenamiento lisosomal caracterizada por el depósito patológico de glucógeno. A diferencia de otras glucogenosis que afectan el metabolismo citoplasmático del glucógeno, Pompe involucra específicamente la degradación lisosomal.

La acumulación de glucógeno ocurre predominantemente en músculo esquelético, cardíaco y liso, aunque también afecta otros tejidos. Esta sobrecarga lisosomal interrumpe la arquitectura celular normal, causando disfunción progresiva y eventual destrucción de las fibras musculares.

El espectro fenotípico se divide clásicamente en forma infantil clásica, infantil no clásica y de inicio tardío. Esta clasificación se basa en la edad de inicio, presencia de cardiomiopatía y velocidad de progresión, reflejando diferentes niveles de actividad enzimática residual.

Causas genéticas y patrón de herencia

La enfermedad es causada por mutaciones en el gen GAA localizado en el cromosoma 17q25.3, que codifica la enzima alfa-glucosidasa ácida. Se han identificado más de 500 variantes patogénicas, incluyendo mutaciones puntuales, deleciones y reordenamientos complejos.

La herencia sigue un patrón autosómico recesivo, requiriendo dos alelos mutados para manifestar la enfermedad. La mutación c.-32-13T>G es particularmente común en pacientes de inicio tardío, especialmente en población caucásica, y se asocia con actividad enzimática residual.

Existe correlación entre el genotipo y la severidad clínica. Las mutaciones que resultan en ausencia completa de actividad enzimática causan la forma infantil clásica, mientras que mutaciones que preservan actividad residual se asocian con fenotipos más atenuados.

Los estudios de portadores y diagnóstico prenatal están disponibles para familias con mutaciones identificadas. La asesoría genética debe considerar la variabilidad fenotípica y la posibilidad de presentaciones atípicas incluso dentro de la misma familia.

Síntomas principales de la enfermedad de Pompe

En la forma infantil clásica, los síntomas aparecen en los primeros meses con hipotonía severa, debilidad muscular generalizada y cardiomiopatía hipertrófica. Los lactantes presentan dificultades para alimentarse, retraso en hitos motores y hepatomegalia, con apariencia característica de "muñeca de trapo".

La insuficiencia respiratoria progresiva resulta de debilidad diafragmática y de músculos intercostales. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes requieren ventilación mecánica antes del primer año y fallecen por complicaciones cardiorrespiratorias.

En formas de inicio tardío, la debilidad muscular proximal es el síntoma cardinal, manifestándose como dificultad para subir escaleras, levantarse de una silla o elevar los brazos. La progresión es variable pero típicamente involucra musculatura axial y respiratoria.

La insuficiencia respiratoria puede ser la manifestación inicial en algunos adultos, precediendo a la debilidad de extremidades. Los síntomas incluyen disnea de esfuerzo, ortopnea, cefalea matutina y somnolencia diurna por hipoventilación nocturna.

Diagnóstico de la enfermedad de Pompe

El diagnóstico se confirma mediante la demostración de actividad deficiente de alfa-glucosidasa ácida. La prueba en gota de sangre seca es un método de screening efectivo, requiriendo confirmación en leucocitos o fibroblastos cuando es positiva.

Los niveles de creatina quinasa (CK) están típicamente elevados, aunque pueden ser normales en algunos pacientes de inicio tardío. Otros marcadores incluyen elevación de transaminasas, lactato deshidrogenasa y tetrasacárido de glucosa en orina (Glc4).

La electromiografía muestra patrón miopático con descargas miotónicas características, especialmente en músculos paraespinales. La biopsia muscular, aunque no siempre necesaria, demuestra vacuolas con contenido PAS-positivo resistente a diastasa.

Los estudios de función pulmonar son esenciales, incluyendo espirometría en posición supina y sentada. Una caída mayor al 20% de la capacidad vital forzada al acostarse sugiere debilidad diafragmática significativa.

Tratamiento de la enfermedad de Pompe

La terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa es el tratamiento específico disponible. Se administra intravenosamente cada dos semanas a dosis de 20 mg/kg, requiriendo infusiones de 4-5 horas con monitorización de signos vitales.

El inicio temprano del tratamiento es crucial para optimizar resultados. En formas infantiles, la TRE mejora la supervivencia, función cardíaca y desarrollo motor, aunque la respuesta es variable y algunos pacientes desarrollan anticuerpos de alta titulación.

El soporte respiratorio es fundamental en el manejo. Esto incluye ventilación no invasiva nocturna en etapas iniciales, progresando a ventilación continua según necesidad. La fisioterapia respiratoria y manejo de secreciones previenen complicaciones.

La rehabilitación física adaptada preserva función muscular y previene contracturas. El ejercicio aeróbico supervisado de baja intensidad puede ser beneficioso, evitando ejercicio extenuante que puede exacerbar el daño muscular.

Manejo multidisciplinario y seguimiento

El cuidado óptimo requiere un equipo especializado incluyendo neurología, neumología, cardiología, fisiatría y nutrición. La evaluación regular cada 3-6 meses permite detectar progresión y ajustar intervenciones terapéuticas oportunamente.

El soporte nutricional es esencial, especialmente en formas infantiles con dificultades de alimentación. La gastrostomía puede ser necesaria para asegurar nutrición adecuada y prevenir aspiración en pacientes con disfagia significativa.

La monitorización cardíaca es crítica en formas infantiles, incluyendo ecocardiogramas seriados. Aunque la cardiomiopatía típicamente mejora con TRE, algunos pacientes pueden desarrollar arritmias que requieren manejo específico.

Las inmunizaciones, especialmente contra influenza y neumococo, son fundamentales para prevenir infecciones respiratorias. El manejo proactivo de infecciones respiratorias previene descompensación en pacientes con reserva pulmonar limitada.

Preguntas frecuentes sobre la enfermedad de Pompe

¿La enfermedad de Pompe siempre afecta el corazón?

No, la cardiomiopatía es característica de la forma infantil clásica pero está ausente en formas de inicio tardío. Esta diferencia es importante para el diagnóstico diferencial y determina parcialmente el pronóstico.

¿Cuándo debo sospechar enfermedad de Pompe en un adulto?

Considere Pompe en adultos con debilidad muscular proximal progresiva, especialmente si hay elevación de CK, insuficiencia respiratoria desproporcionada o antecedentes familiares. La debilidad axial prominente es una pista importante.

¿El tratamiento enzimático cura la enfermedad?

No, la TRE no es curativa pero puede modificar significativamente el curso de la enfermedad. Requiere administración de por vida y la respuesta es variable, siendo generalmente mejor cuando se inicia tempranamente.

¿Puedo hacer ejercicio si tengo enfermedad de Pompe?

El ejercicio supervisado de baja intensidad puede ser beneficioso, pero debe individualizarse. El ejercicio intenso o anaeróbico puede causar daño muscular adicional y debe evitarse. La rehabilitación guiada es fundamental.

¿Existe riesgo para futuros embarazos?

Para padres de un niño afectado, el riesgo de recurrencia es 25% en cada embarazo. El diagnóstico prenatal está disponible mediante análisis enzimático o molecular. El consejo genético debe discutir todas las opciones reproductivas.

Referencias:

van der Ploeg AT, Kruijshaar ME, Toscano A, et al. European consensus for starting and stopping enzyme replacement therapy in adult patients with Pompe disease: a 10-year experience. Eur J Neurol. 2017;24(6):768-e31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28477382/
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