El ASMD y la enfermedad de Gaucher comparten manifestaciones hematológicas (esplenomegalia, trombocitopenia, anemia) y viscerales (hepatomegalia), lo que genera confusión diagnóstica frecuente. Una diferencia clínica relevante es que la disfunción pulmonar intersticial es una manifestación más prominente y frecuente en ASMD que en Gaucher. Bioquímicamente, el ASMD presenta déficit de actividad de esfingomielinasa ácida (ASM) con elevación de lisosfingomielina (lysoSM), mientras que en Gaucher el déficit es de glucocerebrosidasa con elevación de lyso-Gb1. El biomarcador PPCS (N-palmitoil-O-fosfocolineserina) es específico del ASMD.

El diagnóstico de ASMD se confirma mediante la medición de actividad de esfingomielinasa ácida (ASM) en leucocitos o en gota de sangre seca (DBS). Una actividad reducida debe complementarse con el estudio molecular del gen SMPD1 para identificar las variantes patogénicas. Los pacientes con ASMD pueden demorar hasta 5 años en ser diagnosticados correctamente, dada la heterogeneidad de presentación y la superposición con otras condiciones. El abordaje diagnóstico requiere colaboración entre hepatólogos, gastroenterólogos, hematólogos, neumólogos y genetistas.

El ASMD tipo B (no neuronopático crónico) en adultos se presenta con esplenomegalia de variable magnitud, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia leve a moderada, compromiso pulmonar intersticial progresivo (con infiltrados en vidrio esmerilado o reticulares en TC de tórax) y, en algunos pacientes, manifestaciones cardiovasculares (dislipidemia aterogénica, enfermedad coronaria prematura). El compromiso neurológico es ausente o mínimo. Los síntomas gastrointestinales como dolor abdominal y saciedad precoz también pueden estar presentes por el gran tamaño esplénico.