Descubriendo la enfermedad de Gaucher

La EG es una de las enfermedades lisosomales más frecuentes.
Se hereda de forma autosómica recesiva. Mutaciones en el gen de la beta-glucosiodasa (GBA1) 

Prevalencia:

• 1 en 40.000-100.000 en la población general  
• 1 en 800 en la población judío Ashkenazi 

Fisiopatología:

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad metabólica hereditaria debida a un déficit de la enzima lisosomal β-glucosidasa ácida¹.

• En circunstancias normales, la β-glucosidasa ácida descompone la glucosilceramida (GL-1), un componente fundamental de la bicapa lipídica de las membranas celulares, en glucosa y ceramida.¹ 
•  En las personas con enfermedad de Gaucher, el déficit de actividad de la β-glucosidasa ácida provoca la acumulación de GL-1 en el interior de los lososomas de los macrófagos (células de Gaucher), especialmente en el bazo, el hígado y la médula ósea.¹

Fisiología

(Gcase y glucocerebrósidos)

Cuadro clínico

La enfermedad de Gaucher es una patología crónica, progresiva y multisistémica.

La acumulación de macrófagos alterados en los distintos tejidos, puede provocar:

• Hepatomegalia
• Esplenomegalia
• Plaquetopenia, anemia
• Dolor óseo
• Neuropatía
• Afección pulmonar

Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Gaucher: formas clínicas

Otros alteraciones clínicas menos frecuentes:

• Infartos esplénicos y hepáticos: Crisis de dolor abdominal 
• Gaucheroma hasta en 40% de los pacientes 
• Lesiones focales en hígado y bazo 
• Litiasis biliar: 5 veces más frecuente que población gral. 
• Hipergammaglobulinemia policlonal o monoclonal
• Disminución de protrombina y TTPA 

Formas clínicas

El cuadro clínico puede ser heterogéneo.  

Existen 3 tipos distintos de Enfermedad de Gaucher:  

Tipo 1: Forma No Neuropática. 95% de los casos

• Hepatoesplenomegalia leve a severa
• Citopenias: Anemia, trombocitopenia
• Compromiso óseo
• Compromiso pulmonar
• Mutación N370S es la más comúnmente asociada

Tipos 2 (Neuropática aguda) y Tipo 3 (Neuropática crónica): Formas Neuropáticas. 5% de los casos

• Todas las características del tipo 1 
• Compromiso del SNC 
• Mortalidad precoz: 
• Tipo 2: Inicio antes de los 2 años. Expectativa de vida:  4 años 
• Tipo 3: Inicio luego de los 2 años. Expectativa de vida: 40 años aprox. 
• Mutación L444P es la más comúnmente asociada 

Clasificación fenotípica de la enfermedad de Gaucher

Diagnóstico de la enfermedad de Gaucher

1. Dosaje enzimático en DBS

Ante la sospecha de Enfermedad de Gaucher, se solicita un test de screening: el dosaje de actividad enzimática
(beta glucosidasa acida) en gotas de sangre en papel de filtro (DBS): 

Ventajas: 

• Simplicidad en el envío y transporte de las muestras: correo a temperatura ambiente 
• Facilidad para la toma de muestra  
• Reducción del tiempo de procesamiento y los volúmenes de reacción  
• Estudios a gran escala: Screening  
• Almacenamiento simple (hasta varios años). 

Ante un resultado patológico de medición de actividad enzimática en DBS, se solicita la confirmación de diagnóstico con medición de actividad enzimática en leucocitos. 

2. Dosaje enzimático en leucocitos

Muestra en sangre entera con heparina 

Diagnóstico

3. Estudio genético

La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones bi-alélicas en el gen GBA.

El gen GBA comprende 11 exones y 10 intrones, que abarcan una secuencia de 7,6 kb y codifica una proteína madura de 497 aa. 

Existe un pseudogen altamente homólogo (GBAP1) con la misma organización de exones e intrones que el gen funcionalLa genotipificación de los pacientes con EG puede ser un gran desafío, fundamental que el estudio genético lo realice un laboratorio con experiencia en EG. 

EG es una enfermedad compleja en su heterogeneidad clínica, con una correlación limitada de genotipo/fenotipo. 

Hasta la fecha, se han reportado más de 400 mutaciones en GBA causales de EG. 

N370S y L444P son globalmente las mutaciones más prevalentes. 

N370S se describe como "neuroprotectora": la presencia en un solo alelo en un paciente es predictivo de Gaucher tipo 1. 

La homocigosidad para L444P generalmente se asocia con un EG tipo 3, y L444P en combinación con un alelo recombinante, generalmente se asocia con EG tipo 2.

Proyecto Óseo

Información complementaria Gaucher