Ante hepatoesplenomegalia con citopenias (anemia, trombocitopenia), el hematólogo debe considerar enfermedad de Gaucher en el diagnóstico diferencial, especialmente si se descartaron causas más frecuentes. El paso siguiente es la medición de actividad de glucocerebrosidasa (GCasa) en leucocitos o mediante test DBS orientativo. La confirmación diagnóstica se complementa con estudio molecular del gen GBA1 y medición de biomarcadores como lyso-Gb1 (globotriaosilglucosil ceramida lisosómica), que correlaciona con la actividad de la enfermedad.

El gen GBA1 presenta más de 400 mutaciones documentadas. Las más frecuentes incluyen c.1226A>G (N370S), que ofrece cierto grado de neuroprotección y se asocia predominantemente a enfermedad tipo 1, y c.1448T>C (L444P), cuya homocigosidad se asocia con compromiso neurológico (tipos 2 y 3). En Argentina, el alelo complejo RecNciI tiene alta prevalencia y se asocia con manifestaciones esqueléticas severas en la infancia. La correlación genotipo-fenotipo no es completamente determinista, pero orienta el pronóstico y el seguimiento.

Los biomarcadores más relevantes incluyen la actividad de quitotriosidasa (elevada en macrófagos activados), el CCL18 plasmático (más sensible y precoz que los parámetros hematológicos para monitorear respuesta al tratamiento), y el lyso-Gb1 (globotriaosilglucosil ceramida lisosómica), que es específico de Gaucher y permite diferenciarla de otras enfermedades lisosomales. El lyso-Gb1 es útil también para evaluar la carga de la enfermedad y la respuesta terapéutica de forma más confiable que la quitotriosidasa.