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Neurodegenerescência

Além da barreira hematoencefálica

O que contribui para a neurodegeneração na Esclerose Múltipla?

A neurodegeneração, incluindo transecção axonal, morte neuronal e atrofia cerebral, tem início precoce na doença e pode preceder a manifestação clínica. Alguns sinais de neurodegeneração incluem perda de volume cerebral (PVC), declínio cognitivo e acumulação de incapacidade.1,4

Neuroinflamação aguda

Passagem de células do sistema imunitário adaptativo (células B e T) para o Sistema Nervoso Central (SNC), resultando em danos na bainha de mielina, lesões novas ou aumentadas e surtos.4

Neuroinflamação crónica

Processos imunitários inatos do SNC (ex.: microglia) com ação sobre a substância branca e o córtex estão associados a neurodegeneração, que promove a perda de volume cerebral e a acumulação de incapacidade.

Espaço Subaracnoideu

Quais os fatores que promovem a neurodegeneração no SNC?

Linfócitos Autorreativos2,4,6,7

  • Células T CD8+ atacam a mielina diretamente
  • Células T CD4+ promovem a neuroinflamação
  • Células B produzem anticorpos que recrutam células NK e ativam o sistema complemento para destruir a mielina
  • Contribuem para a formação de folículos linfoides

Desmielinização8-10

  • Neuroinflamação e ataques autorreativos de células residentes do SNC ou do sistema imune periférico resultam na morte de oligodendrócitos e desmielinização

Astrócitos11

  • Libertam fatores neurotóxicos e contribuem para a excitotoxidade, permeabilidade da BHE e recrutamento de leucócitos
  • Interagem com a microglia

Células Precursoras de Oligodenrócitos (CPO)10

  • Adotam um fenótipo pró-inflamatório e estão envolvidas na apresentação de antigénios, comunicação com células T e expressão de citocinas, quimiocinas e moléculas do sistema complemento

Degeneração walleriana5

  • Desmielinização, dano axonal e comunicação sináptica deficiente contribuem para a degenerescência da porção distal dos neurónios.

Sistema Complemento6,12

  • Desmielinização, dano axonal e comunicação sináptica deficiente contribuem para a degenerescência da porção distal dos neurónios.

Microglia / Macrófagos8.13.14

  • Libertam fatores neurotóxicos associados à disfunção mitocondrial, stress oxidativo e neurodegenerescência axonal
  • Contribuem para a degenerescência associada a lesões na substância ativa
  • Microglia ativada está associada a lesões na substância cinzenta
  • Microglia cronicamente ativada inibe a remielinização

Células gliais suportam o SNC

  • As células gliais residentes do SNC (microglia, astrócitos, oligodendrócitos) fornecem suporte estrutural e trófico aos neurónios, incluindo remielinização após lesão da substância branca.15,16

O que é a remielinização?

  • Remielinização é o processo através do qual as bainhas de mielina são restauradas, nos axónios, sendo um processo regenerativo altamente orquestrado e regulado17
    • É um processo que poderá ser variável e ficar incompleto em lesões do SNC
  • Após desmielinização, fatores produzidos pela microglia e astrócitos ativam as células precursoras de oligodendrócitos (CPO), promovendo a alteração de um fenótipo inativo para um regenerador.16
  • Células T reguladoras podem também promover a remielinização e a diferenciação de oligodendrócitos.18

A remielinização está comprometida na EM

  • Na EM, a capacidade de remielinização diminui com a idade e com a progressão da doença, sendo que este processo é geralmente variável e incompleto em lesões.16,19
  • As causas da falha na remielinização incluem a depleção das CPO, migração e diferenciação comprometida das CPO e a ativação deficiente da microglia e dos astrócitos.19,20

Referências

  1. Dutta R, Trapp BD. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 2011 Jan;93(1):1-12.
  2. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180.
  3. Kuhlmann T, Ludwin S, Prat A, et al. An updated histological classification system for multiple sclerosis lesions. Acta Neuropathol. 2017 Jan;133(1):13-24.
  4. Wu GF, Alvarez E. The immunopathophysiology of multiple sclerosis. Neurol Clin. 2011 May;29(2):257-78.  
  5. Calabrese M, Magliozzi R, Ciccarelli O, et al. Exploring the origins of grey matter damage in multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci. 2015 Mar;16(3):147-58.
  6. Watkins LM, Neal JW, Loveless S, et al. Complement is activated in progressive multiple sclerosis cortical grey matter lesions. J Neuroinflammation. 2016 Jun 22;13(1):161.
  7. Gandhi R, Laroni A, Weiner HL. Role of the innate immune system in the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2010 Apr 15;221(1-2):7-14.  
  8. Dong Y, Yong VW. When encephalitogenic T cells collaborate with microglia in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. (2019) 15:704–17.
  9. Kunkl M, Frascolla S, Amormino C, et al. T Helper Cells: The Modulators of Inflammation in Multiple Sclerosis. Cells. 2020 Feb 19;9(2):482.
  10. Harrington EP, Bergles DE, Calabresi PA. Immune cell modulation of oligodendrocyte lineage cells. Neurosci Lett. 2020 Jan 10;715:134601.
  11. Ponath G, Park C, Pitt D. The Role of Astrocytes in Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2018 Feb 19;9:217.
  12. Werneburg S, Jung J, Kunjamma RB, et al. Targeted Complement Inhibition at Synapses Prevents Microglial Synaptic Engulfment and Synapse Loss in Demyelinating Disease. Immunity. 2020 Jan 14;52(1):167-182.e7.
  13. Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, et al. Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis. Trends Mol Med. 2014 Mar;20(3):179-87.  
  14. O'Loughlin E, Madore C, Lassmann H, et al. Microglial Phenotypes and Functions in Multiple Sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Feb 1;8(2):a028993.
  15. Luo C, Jian C, Liao Y, et al. The role of microglia in multiple sclerosis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Jun 26;13:1661-1667.
  16. Franklin RJ, Ffrench-Constant C. Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci. 2008 Nov;9(11):839-55.
  17. Franklin RJ, Goldman SA. Glia Disease and Repair-Remyelination. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 May 18;7(7):a020594.
  18. Dombrowski Y, O'Hagan T, Dittmer M, et al. Regulatory T cells promote myelin regeneration in the central nervous system. Nat Neurosci. 2017 May;20(5):674-680.
  19. Franklin RJ. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? Nat Rev Neurosci. 2002 Sep;3(9):705-14.
  20. Boyd A, Zhang H, Williams A. Insufficient OPC migration into demyelinated lesions is a cause of poor remyelination in MS and mouse models. Acta Neuropathol. 2013 Jun;125(6):841-59.

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