Información complementaria

Información relevante sobre cardiología

Miocardiopatías familiares

Las miocardiopatías familiares son enfermedades cardíacas hereditarias que afectan el miocardio, y por lo tanto tienen una base genética y requieren de un abordaje familiar^1-5. Estás miocardiopatías se clasifican como hipertrófica (MCH)^6-8, dilatada (MCD)⁹, restrictiva (MCR)¹⁰, no compactada (MCNC)¹¹ y arritmogénica (MCA)¹². A su vez, cada una de estas entidades engloban diversas enfermedades que tienen un alto nivel de complejidad, dado que son producidas por diferentes genes, tienen una gran heterogeneidad en la forma de expresión, sumado a una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas y en el pronóstico. Es muy importante que los cardiólogos estudiemos estas familias mediante una profunda evaluación clínica, electrocardiográfica y la utilización de estudios de imágenes. Por otra parte, gracias a los grandes avances en genética cardiovascular, tenemos la posibilidad de sumar el enfoque molecular que nos brinda importante información para el diagnóstico, pronóstico y para llevar a cabo un cribado familiar más preciso. Actualmente sabemos que un mismo gen se puede expresar fenotípicamente como una MCH, MCD, MCR, MCNC y/o MCA^1-12. En ocasiones también puede haber "fenotipos solapados, superpuestos o compartidos" y en un mismo paciente podemos encontrar por ejemplo criterios de MCH y MCNC asociados a una misma variante genética^1-12. Las manifestaciones clínicas individuales y el pronóstico dependen de muchos factores además de la mutación causal primaria, y por esa razón cualquier variante genética tendrá presentaciones clínicas variables en diferentes individuos^1-12. La información clínica sumada a los exámenes de laboratorio, estudios de imágenes y la identificación del defecto genético específico, nos ayudará a tener una mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la expresión de la enfermedad y nos brinda más precisión para estratificar el riesgo de nuestros pacientes^1-12. Algunos diagnósticos genéticos tienen implicaciones directas en pacientes que requieren terapias específicas que mejoran su pronóstico, como es el caso de la amiloidosis familiar¹³ y las enfermedades de Fabry^14-15 o Pompe^16-17. Las nuevas técnicas de secuenciación masiva en paralelo o ultrasecuenciación nos permiten identificar en un mismo paciente la presencia de más de una variante genética asociada a diferentes miocardiopatías u otras cardiopatías familiares^18-19. Por lo tanto, la identificación de la etiología molecular específica de la enfermedad ayuda a orientar la utilización de las diferentes alternativas terapéuticas que disponemos actualmente, y es también la base para nuevas terapias que se encuentran actualmente en desarrollo¹³.

Utilidad práctica de la genética en las miocardiopatías familiares

En los últimos años hubo un progreso muy importante en la identificación de las causas genéticas de las miocardiopatías familiares^1-17. También se ha avanzado de las técnicas de secuenciación tradicional Sanger a la secuenciación masiva en paralelo lo que ha permitido secuenciar todos los genes relacionados con una enfermedad en un sólo estudio, en un período corto de tiempo y con un costo menor¹⁸. Dado que este método brinda mucha información, es necesario contar con grupos multidisciplinarios especializados que dispongan de sistemas bioinformáticos adecuados y que la interpretación final de los hallazgos se lleve a cabo por médicos capacitados, preferentemente cardiólogos especializados en genética¹⁸. Dado la naturaleza heterogénea de las miocardiopatías familiares, el estudio genético es una herramienta muy útil para determinar cuál es la causa específica de la enfermedad e identificar enfermedades que en ocasiones se solapan clínicamente con miocardiopatías de otro origen (como ocurre por ejemplo en la enfermedad de Fabry)^14-15. A pesar de que todas estas enfermedades son principalmente de origen hereditario, las pruebas diagnósticas actuales no permiten identificar las causas genéticas en un porcentaje variable de casos^18-19. Hay que tener presente que un estudio genético negativo no descarta el diagnóstico ni la condición heredable de la enfermedad¹⁸ El estudio genético también es una herramienta muy útil para realizar un cribado genético familiar¹⁹Para ello, tenemos que elegir apropiadamente el primer paciente a estudiar genéticamente dentro de una familia "caso índice", prefiriéndose aquellos casos con cardiopatías más severas o con manifestaciones precoces de la enfermedad¹⁹. En el caso de que se logre identificar en el caso índice una o más variantes genéticas causantes de la enfermedad, luego de un asesoramiento genético especializado se puede hacer un estudio en cascada en los familiares de primer grado para determinar si son portadores de la o las variantes genéticas¹⁹. La información que se obtenga en el resto de la familia ayudará a pesquisar quienes están predispuestos a desarrollar la enfermedad y determinar quienes no son portadores de la alteración genética y por lo tanto no necesitarán un seguimiento rutinario^18-19. Por último, en algunas familias la genética nos puede brindar información pronóstica adicional. Sin embargo, no debemos olvidar que el estudio genético es un método complementario más, y que nunca debemos decidir una conducta terapéutica basándonos solamente en este aspecto, sin previamente realizar una adecuada evaluación y estratificación de riesgo clínica^18-19.

Información relevante sobre neurología

Accidente cerebrovascular en jóvenes

Se considera accidente cerebrovascular-ACV- (o stroke) en pacientes jóvenes cuando se presenta en menores de 45 años. Se ha reportado una incidencia de 10 en 100,000 habitantes y una mortalidad del 2.5%. Si bien ante un ACV, hay una mejor supervivencia en pacientes jóvenes que en aquéllos de edad avanzada; sin embargo, la mayoría de jóvenes sobrevivientes tienen secuelas emocionales, sociales y/o físicas que deterioran su calidad de vida.

Los factores de riesgo más importantes asociados a la presencia de ACV en jóvenes son el tabaquismo, la dislipidemia, cardiopatía, diabetes mellitus, hipertensión arterial y antecedentes familiares de ACV en jóvenes en la misma familia.

Existe un creciente reporte de casos asociados al consumo de drogas; se describe que el uso de anfetaminas, cocaína y otras drogas excitatorias causan vasoespasmo y posible oclusión de la arteria cerebral media; sin embargo, el uso de cocaína está relacionado tanto a eventos isquémicos como hemorrágicos. El embolismo cardiaco (cardiopatía reumática, la persistencia del foramen oval y el prolapso mitral) es la causa más frecuente de ACV en pacientes menores de 40 años, mientras que la aterosclerosis es más frecuente entre los 41 y 50 años. Estos resultados en relación a la incidencia pueden variar en algunas series dependiendo el país que la reporta.

Los trastornos de la coagulación son otras causas frecuentes en la población joven respecto a los adultos y ancianos. Las más frecuentes a estudiar son: la eficiencia de la proteína C, deficiencia de la proteína S, resistencia a la proteína C, deficiencia de la antitrombina III, deficiencia del plasminógeno, síndrome antifosfolípidos, paraproteinemias y relacionadas al uso de anticonceptivos orales.

Un grupo de enfermedades genéticas ha sido incluido como causas a investigar en pacientes jóvenes con ACV, siendo las más comunes: la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), la endoteliopatía hereditaria asociada a retinopatía, nefropatía e ictus (HERNS), enfermedad de Fabry y la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica e ictus (MELAS).^20-21

Dolor neuropático en pacientes jóvenes

El dolor neuropático es el dolor proveniente de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensitivo central o periférico. Suele ser el marcador en muchos casos de una neuropatía de fibras finas (o de pequeño calibre). Dala la complejidad de sus síntomas y de su fisiopatología, incluso con la evaluación apropiada, entre un 25% y un 40% de las neuropatías de fibras finas permanecerán sin causa definida.

Las principales manifestaciones de las neuropatías de fibras finas son la sensación quemante en los pies (a veces concomitantemente en las manos) y la alteración de la sensibilidad térmica y dolorosa. La sensibilidad epicrítica y proprioceptiva es normal, como también los reflejos osteomusculares, ya que esas manifestaciones se asocian a las neuropatías de fibras gruesas.

Las manifestaciones sensitivas “negativas” son la hipoalgesia y la hipoestesia y las “positivas” son parestesia, disestesia, hiperpatía, hiperalgesia y alodinia, además de las sensaciones de prurito y hormigueo. La fisiopatología del dolor neuropático es compleja y envuelve los siguientes mecanismos: Sensibilización de nociceptores; activación espontánea de las fibras aferentes y de los nociceptores; regulación ascendente disfuncional de los canales de sodio (Nav 1.3, Nav 1.7, Nav 1.8, Nav 1.9), y descargas ectópicas del ganglio de la raíz dorsal entre otros.

Las causas más comunes que derivan en una neuropatía de fibras finas son: la diabetes, la insuficiencia renal, algunos fármacos, la deficiencia de vitaminas, las infecciones por VIH y hepatitis C, enfermedades autoinmunes, intoxicaciones por metales pesados, canalopatías genéticas, síndromes paraneoplásicos y enfermedades por depósito lisosomal (ej: enfermedad de Fabry).

El diagnóstico se basa en el examen físico, estudios serológicos y de laboratorio específicos, test neurofisiológicos (test de cuantificación sensitiva) y en algunos casos la biopsia de piel con cuantificación de terminales libres.

Actualmente la realización de un familiograma o árbol genealógico se considera relevante en los pacientes que presentan dolor neuropático en crisis (o paroxístico). La presencia de este tipo de dolor quemante en crisis en los cuatro miembros nos acerca a la posibilidad de una canalopatía primaria (mutaciones en genes que codifican proteínas asociadas a los canales de sodio) o secundaria (depósito lisosomal de un sustrato que resulta en daño ganglionar y de fibras finas como en la enfermedad de Fabry).

El tratamiento deberá ajustarse a la causa determinada. Al mismo tiempo existen una gran variedad de fármacos que por medio del bloqueo de distintos receptores (canales de sodio, de calcio, inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, etc) pueden resultar en un alivio de los síntomas dolorosos.^22-24

Información relevante sobre dermatología

Genodermatosis. la piel como clave para el diagnóstico de enfermedades genéticas

Las genodermatosis son un grupo heterogéneo de enfermedades de la piel y los anexos cutáneos (pelo y uñas) que se caracterizan por tener un origen genético. Las manifestaciones cutáneas pueden estar presentes desde el nacimiento o manifestarse más tarde, durante el desarrollo. Las mismas pueden ser especificas o inespecíficas, pero en muchas oportunidades son la puerta de entrada al diagnóstico de síndromes con manifestaciones extra cutáneas ya que la piel es un órgano sumamente accesible para la realización de una biopsia o el reconocimiento de patrones clínicos que pueden orientar a un diagnóstico.

A los fines prácticos se pueden dividir a las genodermatosis según diversos criterios.

Criterio clínico:

 

Síndromes neuro-cutáneos: Son aquellos en los que predominan los síntomas dermatológicos y neurológicos. Ej: Neurofibromatosis, esclerosis tuberosa e incontinencia pigmenti, etc.

Genodermatosis con potencial maligno: Son aquellos en los que se asocian manifestaciones cutáneas y tendencia a desarrollar tumores (cutáneos o extra-cutáneos) Ej: Xeroderma pigmentoso, Sme de Brooke Spiegler, Sme de Cowden, Sme de Gorlin, disqueratosis congenita, etc.

Síndromes autoinflamatorios monogénicos: Son enfermedades genéticas que afectan a los genes que regulan la inflamación. Sme TRAPS, Sme CINCA/NOMID/, Sme CANDLE, Sme DIRA/DITRA, Sme SAVI.

Criterio Clínico - Dermatológico:

Divide a las dermatosis según su fenotipo cutáneo, independientemente de si tienen o no compromiso extra cutáneo o cuál sea el gen responsable.

Ictiosis: Ictiosis ligada al X, ARCI, KID, Gaucher, etc.

Queratodermia palmoplantar (QD): QD de Unna-Thost, enfermedad de Maleda, QD de Vörner, sme de Papillon-Lefevre.

Epidermólisis ampollar (EA): EA simple, EA distrófica, EA de la unión etc.

Displasias ectodérmicas (DE): DE anhidriotica, DE hidrotica, Sme de Basan etc.

Genodermatosis con fotosensibilidad: Porfirias, Xeroderma pigmentoso, Sme de Cockayne, etc.

Angioqueratoma corporal difuso: Enfermedad de Fabry, Fucosidosos, Beta Manosidosis, alfa-galactosidosis, galactosialidosis.

Mancha mongólica aberrante y progresiva: Mucopolisacaridosis I, II, VI, Mucolipidosis, etc.

Acrodermatitis enteropatica-simil: Acidemia metilmalonica, acidemia propionica, enfermedad de la orina en jarabe de arce, fenilcetonuria, deficiencia de Ornitil transcarbamilasa y citrulinemia.

Criterio Genético - fisiopatogénico

RASOPATIAS: aquellas enfermedades que presentan mutaciones en las vías RAS/MAP. NF1, Sme de Noonan, Sme de Legius, Sme de Costello, CFC, Sme de LEOPARD.

Síndromes PROS (Síndromes por sobrecremiento asociados a PIK3CA): CLOVES, hemihiperplasia con lipomatosis múltiple, hiperplasia fibroadiposa.

Como en todas las enfermedades genéticas, el interrogatorio exhaustivo prestando especial atención a los antecedentes familiares, la presencia de síntomas similares en los padres, el antecedente de abortos o de múltiples signos y síntomas que no parecieran estar relacionados en distintos miembros de la familia y un examen físico completo, nos puede orientar a la presencia de una genodermatosis y orientaros a la solicitud de estudios complementarios acordes (biopsia de piel, estudios por imágenes, laboratorios de rutina o específicos, como dosajes hormonales u enzimáticos e incluso estudios genéticos).

En la actualidad el diagnóstico temprano de muchas de estas enfermedades implica la posibilidad de instaurar tratamientos específicos que pueden modificar la historia natural o al menos realizar intervenciones preventivas o controles específicos a fines de prevenir complicaciones a largo plazo, por eso la importancia de estar alertas ^25-25.

Información relevante sobre oftalmología

La oftalmología como herramienta para detectar enfermedades genéticas

La oftalmología juega un rol preponderante en la genómica humana28, lo que incluye la terapia génica. Es el cuarto órgano más comúnmente afectado luego de tegumento (piel, cabello y uñas), sistema nervioso y sistema musculoesquelético en las enfermedades genéticas²⁹.

El ojo está involucrado en trastornos monogénicos y en aquellos causados por etiología multifactorial. Como ejemplos se encuentran: la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que fue la primera descripta en la literatura como trastorno mitocondrial y la ceguera para el color rojo/verde fue la primera enfermedad recesiva ligada al X descripta. A diferencia de cualquier otro órgano tiene la enorme ventaja de permitirnos la visualización directa de fenómenos genéticos tales como la inactivación sesgada del cromosoma X en el fondo de ojo de una mujer portadora de albinismo ocular³⁰.

El campo de la genética está evolucionando a un ritmo acelerado³¹.

Casi el 50% de la ceguera pediátrica se debe a una etiología genética. La afectación ocular es superada en frecuencia solo por el cerebro como órgano afectado de manera individual.

Los conceptos de genética y su implicancia en la clínica oftalmológica son importantes, ya que conociéndolos se puede lograr un manejo adecuado y un asesoramiento genético oportuno a pacientes y sus familiares.

Una parte crítica de una evaluación genética es el árbol genealógico (pedigrí).

Típicamente, se construyen al menos tres generaciones. Su importancia radica en proveer información sobre el patrón de la herencia, etnia, los antecedentes familiares; nos ayuda también a identificar familiares en potencial riesgo de padecer enfermedad hereditaria, logra que establezcamos una buena relación médico/paciente (clave en toda enfermedad y más aún en trastornos crónicos), nos permite brindar consejería respecto a planificación familiar, y en fin es muy importante tenerlo ya que una vez constituido forma parte de la historia clínica del paciente y es de buena práctica médica.

Para concluir el primer paso siempre será realizar un examen oftalmológico básico en todos los pacientes, y en algunos requerirán también estudios tales como: la lámpara de hendidura que tiene como función el análisis de la porción anterior del ojo, el fondo de ojo que nos sirve para observar la retina, sus vasos sanguíneos, la papila óptica y la macula, entre otros estudios complementarios oftalmológicos.

 

Información relevante sobre pediatría^32-36

Los desórdenes gastrointestinales funcionales (DGF) abarcan un amplio rango de trastornos atribuibles al tracto gastrointestinal que no pueden ser explicados por anormalidades estructurales o bioquímicas.

SÍNDROME DE RUMIACIÓN

En el síndrome de rumiación infantil, los bebés regurgitan habitualmente y voluntariamente el contenido del estómago en la cavidad oral como una salida de conducta autoestimuladora, asociado a una privación social de larga data. Puede causar desnutrición.

SÍNDROME DE VÓMITO CÍCLICO (CVS)

Episodios recurrentes de vómitos que duran de horas a días con períodos de intervalo sin síntomas que duran semanas o meses. El tratamiento tiende a prevenir episodios frecuentes, severos y prolongados.

COLICOS INFANTILES

Se caracterizan como períodos recurrentes y prolongados de llanto, alboroto o irritabilidad, sin causa obvia y no resuelto o prevenibles por los cuidadores, sin evidencia de falta de desarrollo, fiebre o enfermedad en un bebé menor de 5 meses al inicio y resolución de los síntomas. El microbioma sería importante en la fisiopatogenia.

DIARREA FUNCIONAL

A pesar de tener frecuentes deposiciones desligadas, no presentan trastornos en el crecimiento, siempre que la ingesta calórica sea adecuada. Los síntomas resuelven en la edad escolar. Existen factores dietarios involucrados en la fisiopatología de esta entidad. Se recomienda corregir la dieta.

DISQUECIA DEL LACTANTE

Se caracteriza por esfuerzo, gritos, llanto y coloración purpura de la cara, al hacer esfuerzo defecatorio, en un lactante con deposiciones blandas. El mecanismo sería una falta de coordinación entre el aumento de la presión abdominal y los músculos del piso pélvico al defecar .Diferenciarla de constipación. Resolución espontanea

CONSTIPACIÓN FUNCIONAL

Los síntomas incluyen heces duras, movimientos intestinales dolorosos y en niños pequeños incontinencia fecal.

Experiencias defecatorias poco placenteras (defecación dolorosa), pueden causar retención voluntaria para evitar una situación displacentera . La retención origina una reabsorción aumentada de agua de las heces, que se endurecen, generando dolor y dificultad evacuatoria.

Ante un bolo fecal, se debe desimpactar, seguido de un tratamiento de mantenimiento con laxantes. En ambas instancias, se recomienda el polietilenglicol.

DOLOR

Es un componente importante de muchas DGF en neonatos y niños pequeños. El modelo tradicional de dolor agudo no es adecuado para el manejo del dolor funcional.

El dolor funcional tiene en cuenta la influencia de otros elementos en la interpretación y respuesta a la información nociceptiva, como factores psicosociales, factores ambientales, predisposición genética y sistemas reguladores del dolor deteriorados.

En la vida temprana, el umbral de dolor es bajo y aumenta con la edad. Se combina con una disminución del control inhibitorio para la modulación de experiencias de dolor. En el largo plazo, las experiencias dolorosas en recién nacidos pueden resultar en alteraciones prolongadas en los mecanismos de procesamiento del dolor, que pueden resultar en hiperalgesia visceral a una edad más temprana. Esto se considera un mecanismo fisiopatológico importante subyacente dolor abdominal funcional.

EVALUACIÓN DEL DOLOR

Los niños más pequeños, utilizan escalas de clasificación modificadas con caras doloridas. Los bebés y la mayoría de los niños pequeños no son capaces de escalar su dolor. La evaluación de factores fisiológicos (frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno) y comportamientos asociados con el dolor (expresiones faciales, comportamiento motor, llanto), se han desarrollado para apoyar al clínico.

Información relevante sobre nefrología

Calculadora de filtrado Glomerular

Nefrogenética: aplicación de conceptos básicos de genética a las enfermedades renales para el Nefrólogo Clínico^37-41

Enfoque práctico de la proteinuria en la enfermedad renal^42-46

 

La proteinuria es un bio-marcador conocido de daño renal, un importante factor de progresión en la enfermedad renal crónica (ERC) y un potente predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad en pacientes con nefropatía crónica de diversas causas. Aunque no es específica de enfermedad glomerular, una proteinuria anormalmente elevada es una manifestación principal en la mayoría de los pacientes con glomerulopatías.

Para la cuantificación adecuada de la excreción de proteínas urinarias existen, en la actualidad, protocolos validados tanto para la recogida de la muestra, como para las técnicas de laboratorios utilizadas (etapa preanalítica y analítica), así como valores de referencia y además algunas controversias respecto a la utilidad de la determinación de proteinuria o albuminuria.

La primera etapa y la más importante en la evaluación de un paciente con proteinuria es el desarrollo de un diagnóstico diferencial adecuado, debido a que una excreción urinaria aumentada de proteínas urinarias se produce por procesos tanto fisiológicos como patológicas y, entre estos últimos, las causas pueden ser diversas. La anamnesis sobre antecedentes tanto familiares como personales, hábitos, transfusiones, uso exposición a fármacos, ciertos signos o síntomas claves del interrogatorio y del examen físico deben ser priorizados al momento de la evaluación del paciente con proteinuria que suele presentarse a la consulta con síndrome nefrótico en las proteinurias intensas, como principal manifestación.

Una adecuada evaluación inicial del paciente con proteinuria permitirá al Nefrólogo Clínico la solicitud racional de exámenes complementarios y un enfoque adecuado de tratamiento.

La proteinuria puede obedecer a enfermedades frecuentes como la Diabetes Mellitus o Hipertensión Arterial, así como a enfermedades glomerulares de origen autoinmune o a causas menos frecuentes hereditarias, como la enfermedad de Fabry.