La EM causa un daño silencioso e irreversible al SNC mucho antes de los síntomas clínicos iniciales
La carga de lesional, la disfunción cognitiva, la fatiga y otras alteraciones pueden preceder a las primeras fases clínicas de la EM, lo que indica una enfermedad de con un proceso de larga duración.⁵
Abreviaturas
*CIS: síndrome clínico aislado
Existen básicamente 3 tipos de esclerosis múltiple:
1. La Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente (EMRR)
Se inicia con la aparición de brotes con recuperación total o parcial, que se repiten a lo largo del tiempo, y que pueden dejar secuelas.Los brotes son episodios agudos de inflamación originados por el ataque del sistema inmune en el sistema nervioso central y que pueden ocasionar problemas neurológicos.El periodo de brote es seguido en la mayoría de los casos por un periodo de recuperación. Las personas con EM pueden no recuperarse de forma total después de un brote, por lo que necesitan un control de las secuelas. Las recuperaciones incompletas están asociadas a la acumulación de discapacidad.En algunos individuos la enfermedad puede actuar de forma muy activa. El término EM Remitente Recurrente Muy Activa o EM Remitente Recurrente de Rápida Evolución Severa (RES) se utiliza cuando la persona sufre dos o más brotes en un año con evidencia de aumento de lesiones neurológicas en dos resonancias magnéticas.
2. La Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP)
Presenta un curso progresivo, caracterizado por una afectación neurológica progresiva sin brotes.
3. La Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP)
Aparece siempre en individuos que tenían previamente EMRR y que después de unos años de evolución de la enfermedad pasan a tener degeneración neurológica sin brotes.
Referencias:
- Stys PK et al. Nat Rev Neurosci. 2012;13:507-514.
- Sospedra M, Martin R. Annu Rev Immunol. 2005;23:683-747.
- Compston A, Coles AJ. Lancet 2008;372:1502-17.
- Fox RJ, Cohen JA. Cleve Clin J Med 2001;68:157-171.
- Cortese et al. Ann Neurol 2016;80:616-24.
Modelo topográfico de la EM: un curso de visualización dinámica de la enfermedad
En el modelo topográfico de la EM, el SNC es un conjunto dividido en 3 regiones anatómicas básicas con cantidades crecientes de agua (que representan reservas funcionales y / o estructurales).
• Con el tiempo, el umbral clínico (nivel de agua) disminuye, lo que corresponde a una disminución general de la reserva y un aumento concomitante de discapacidad y pérdida cognitiva.
•La progresión de la discapacidad se ve como una recapitulación de los síntomas de recaída previos y la aparición de nuevos síntomas debido a lesiones previamente silenciosas que cruzan un umbral clínico decreciente.
• Algunos picos cruzan un umbral clínico (superficie del agua), lo que lleva a síntomas clínicamente observables
• Los picos topográficos que emergen del fondo representan lesiones en diferentes regiones del SNC
• Otros picos permanecen debajo de la superficie del agua y son clínicamente silentes
Referencias:
- Krieger et al. Poster 374, AAN 2018.
- Krieger et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;3:e279. Figure reprinted with permission from Wolters Kluwer Health Inc
Importancia del tratamiento temprano
En el modelo topográfico de la EM, el SNC es un conjunto dividido en 3 regiones anatómicas básicas con cantidades crecientes de agua (que representan reservas funcionales y / o estructurales).
Referencias:
- Miller JR. J Manag Care Pharm. 2004;10:S4-S11;
- Trojano M et al. Ann Neurol. 2007;61:300-306;
- Figure adapted from Ziemssen T et al. J Neurol. 2016;263:1053-1065.
Las interacciones entre las células B y T impulsan la fisiopatología de la EM
En el modelo topográfico de la EM, el SNC es un conjunto dividido en 3 regiones anatómicas básicas con cantidades crecientes de agua (que representan reservas funcionales y / o estructurales).
Adapted with permission from Trends Pharmacol Sci., Vol.29(11), Linker RA, Kieseier BC, Gold R. Identification and development of new therapeutics for multiple sclerosis, pages 558-565, Copyright 2008, with permission from Elsevier.
Referencias:
CD: Célula Dendrítica
CPA: Célula presentadora de Antígeno
CP: Célula Plasmática
BHE: Barrera Hematoencefálica
MO: Macrófago
T reg: célula T regulatoria
- Ireland S et al. Mult Scler Int 2011:423941;
- von Budingen HC et al. Curr Opin Immunol 2011;23:713-2;
- Jiang S et al. Immunological Reviews 2013 Vol. 252: 5–11;
- Sospedra M et al. Annu Rev Immunol. 2005;23:683-747.
La EM es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica y neurodegenerativa
Las enfermedades inmunológicas en general, y la EM, en particular, afectan más a las mujeres que a los hombres. A escala mundial la relación es de 2-3 mujeres con diagnóstico de EM por cada hombre. La esclerosis múltiple está presente en todas las regiones del mundo, pero el número de personas afectadas varía mucho según la región. La prevalencia de esta patología, que suele presentar los primeros síntomas entre los 18 y 40 años, es de 30 por 100 mil habitantes.Respecto al tipo de EM, un 85 % de las personas inicia la enfermedad con la aparición de brotes con recuperación total o parcial, que se repiten a lo largo del tiempo, y que pueden dejar secuelas, forma recurrente-remitente (EMRR).Los estudios clínicos muestran que después de unos 10-20 años de evolución, un 50 % de las persones con EMRR pasan a tener un curso progresivo, caracterizado por una degeneración neurológica progresiva sin brotes, forma secundaria progresiva (EMSP).Un 10-15% de las personas con EM presenta este curso progresivo desde el inicio de la enfermedad, forma primaria progresiva (EMPP). La EMRR tiende a aparecer antes que la EMPP, que lo hace entre los 35 y los 39 años. Por su lado, la EMSP se suele presentar entre los 40 y los 44 años.
Estudios Clínicos Teriflunomida
Aubagio® se evaluó por primera vez en un ensayo doble ciego, aleatorio, de fase II, controlado con placebo para realizar la prueba de concepto en pacientes con formas recurrentes de Esclerosis Múltiple o EM secundaria progresiva con recaídas. Los resultados positivos de eficacia en este ensayo condujeron a la evaluación de Aubagio® en estudios extensos en pacientes con formas recurrentes de EM.
La eficacia y seguridad de Aubagio® se evaluaron en dos estudios doble ciego, de fase III, aleatorios, controlados con placebo, en pacientes con formas recurrentes de EM. La teriflunomida redujo significativamente la tasa de recaída anualizada en comparación con placebo. En los grupos de teriflunomida, el tiempo hasta la primera recaída fue mayor, y quedaron más pacientes libres de recaída en comparación con el grupo placebo.
En este estudio, Aubagio® demostró eficacia en pacientes con signos clínicos iniciales de EM mediante la reducción del riesgo de conversión a EMCD. El Topic es el primer estudio completo sobre un tratamiento oral, comercializado, modificador de la enfermedad en los pacientes con síntomas clínicos tempranos indicadores de EM, para el cual se han reportado hallazgos.
Con Teriflunomida, en dosis de 14 mg se observó una reducción estadísticamente significativa en el número de recaídas anuales por paciente vs placebo y una reducción del tiempo hasta la acumulación sostenida de discapacidad durante un mínimo de 12 semanas (medido por EDSS) frente a placebo. Estos resultados confirman y amplían la selección de la dosis de 14 mg para uso comercial propuesto.
En el estudio TENERE, no hubo diferencia significativa entre Aubagio® y IFNβ-1a en el tiempo transcurrido hasta una recaída, la discontinuación permanente del tratamiento y la Tar en pacientes con EMRR; sin embargo, la terapia con Aubagio® se asoció significativamente con mayor satisfacción global, menor impacto adverso sobre la fatiga, y menos interrupciones por los efectos adversos en comp...
En el estudio de extensión Tower, la eficacia de teriflunomida 14 mg se mantuvo en pacientes con EMRR. No se observaron EA nuevos o inesperados con el tratamiento con teriflunomida, lo que respalda un perfil de seguridad en la extensión que era consistente con la prueba principal. Estos hallazgos apoyan el beneficio positivo del bajo perfil de riesgo de teriflunomida como terapia inmunomoduladora a largo plazo.
En este trabajo se informaron los resultados de los embarazos que se tuvieron lugar en los ensayos clínicos de teriflunomida y en el tiempo posterior a la comercialización (a pesar de la sugerencia del uso de métodos anticonceptivos eficaces). Los resultados fueron consistentes con la población general. Los datos actuales en humanos no indican una señal teratogénica en embarazos expuestos a teriflunomida.
En este trabajo se evaluaron los resultados del embarazo en un análisis retrospectivo de datos de farmacovigilancia de pacientes tratados con teriflunomida. Todos los recién nacidos estaban sanos y no tenían anomalías estructurales o funcionales en el nacimiento. Los datos disponibles no indican ninguna señal teratogénica en embarazos de pacientes tratados con teriflunomida.
Teriflunomida
Teriflunomida redujo significativamente la pérdida de volumen cerebral en pacientes de distintos grupos etarios, durante 2 años de tratamiento. Estos hallazgos fueron apoyados por análisis previos en la población general del ensayo Temso, que demostró una desaceleración significativa de pérdida de volumen cerebral durante el tratamiento con teriflunomida.
La teriflunomida se toleró bien con un perfil de seguridad manejable en pacientes pediátricos con EMR. La incidencia de EA fue mayor en el grupo de placebo / teriflunomida en comparación con el grupo teriflunomida / teriflunomida durante el período de etiqueta abierta.
En un subgrupo de pacientes tratados con placebo del ensayo TEMSO, los volúmenes de todo el cerebro disminuyeron durante 2 años desde el inicio. Estos hallazgos sugieren que la EM afecta la materia gris profunda y los subnúcleos del tálamo a tasas variables, identificando potencialmente las regiones que impulsan la progresión de la discapacidad
En Ectrims-2019 se presentaron resultados del cambio significativo en la fatiga de pacientes con EMRR tratados con teriflunomida en el mundo real, desde el inicio hasta el año 2, comparado con pacientes no tratados. La fatiga, la gravedad de la depresión y la calidad de vida en estos pacientes se mantuvieron estables durante 2 años.
En Ectrims- 2019 se presentaron los resultados de un trabajo en que se demuestra la capacidad de teriflunomida para inhibir in vitro la infección y propagación del virus JC en células gliales y epitelio del plexo coroideo, en concentraciones que no afectan la viabilidad celular.
En Ectrims- 2019 se observaron datos del mundo real del estudio Taco (Teriflunomida en Pacientes con EMRR que evalúan el beneficio clínico y los resultados informados por el paciente). Se expusieron puntuaciones estables para calidad de vida, cognición, ansiedad y depresión y fatiga durante 24 meses, con baja tasa de recaída.
En el EAN 2020 se expuso que el recuento de linfocitos en pacientes durante el primer año de tratamiento con teriflunomida tuvo cambios mínimos en todos los grupos etarios, y la tasa de infección en pacientes tratados con teriflunomida en el mundo real fue más baja que la reportada en los ensayos fase 3.
Estudios Clínicos Alemtuzumab
Alemtuzumab versus IFNβ-1a en Esclerosis Múltiple Temprana
Alemtuzumab se evaluó en un ensayo aleatorizado, fase 2, de 3 años (12 o 24 mg / día IV durante 5 días consecutivos en el mes 0 y durante 3 días consecutivos en el mes 12 versus IFNβ-1a (44 μg 3 veces por semana, SC) en pacientes sin tratamiento previo con EMRR activo. Alemtuzumab redujo significativamente el valor de acumulación sostenida de discapacidad y disminuyó la TAR en un 69% frente al IFNb-1a.
Alemtuzumab versus IFNβ-1a como primera línea tratamiento para pacientes con EMRR: un ensayo de fase 3 contro...
El perfil de seguridad constante y el beneficio en términos de reducción de reca&iactue;das respaldan el uso de Alemtuzumab para pacientes con EMRR no tratados previamente, esto se evaluó en un ensayo fase 3 aleatorizado, cegado por el evaluador, cabeza a cabeza vs IFNβ-1a en pacientes sin tratamiento previo con EMRR activo.
Alemtuzumab para pacientes con EMRR con una terapia modificadora de la enfermedad previa: un ensayo de fase 3
En pacientes con EMRR refractaria al tratamiento de primera línea, alemtuzumab podría utilizarse para reducir la tasa de recaída y la acumulación sostenida de discapacidad. Con estrategias de gestión de riesgos se identificaría temprano el principal efecto adverso de alemtuzumab en autoinmunidad secundaria.
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Eficacia de alemtuzumab en Pacientes con EMRR que recibieron cursos adicionales después de los dos cursos i...
Los cursos adicionales de alemtuzumab mejoraron significativamente los resultados, sin mayores riesgos en seguridad en pacientes del CARE-MS y sus extensiones (comparación de la eficacia de alemtuzumab y Rebif® en MS) con actividad continua de la enfermedad después del segundo curso.
Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes de ascendencia africana con EMRR: seguimiento de 8 años de CAR...
Pacientes afrodescendientes con EM tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad y podrían responder menos a la terapia modificadora de la enfermedad. Alemtuzumab fue eficaz en cohorte de pacientes con EMRR de ascendencia africana en un seguimiento mayor a 8 años. La seguridad fue consistente con la población general de CARE-MS.
Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con enfermedad muy activa durante 9 años de seguimiento: análisi...
Durante 9 años, se mantuvo la eficacia de alemtuzumab en los pacientes con EM altamente activa de los estudios CARE-MS. Estos resultados apoyan el uso de alemtuzumab en pacientes con indicadores tempranos de alta actividad, incluyendo frecuentes recaídas sin alta actividad de resonancia magnética. No se observaron señales de seguridad durante 9 años que fueran exclusivas de las poblaciones de alta actividad.
Eficacia y seguridad a largo plazo de alemtuzumab en pacientes con EMRR: Seguimiento a 12 años de CAMMS223
En el ensayo CAMMS223, alemtuzumab mejoró significativamente los resultados clínicos y de RMN en comparación con IFNβ-1a durante 3 años en pacientes con EMRR sin tratamiento previo. Aquí se observa que la eficacia de alemtuzumab se mantuvo durante 12 años en estos pacientes y el 73% no recibió más de tres cursos. El perfil de seguridad en esta cohorte fue consistente con otros ensayos clínicos de alemtuzumab.
Resultados del embarazo y tasas de recaída posparto en mujeres con EMRR tratadas con alemtuzumab en el desarr...
El resultado más común en mujeres expuestas a alemtuzumab en estudios clínicos y luego embarazadas, fueron nacidos vivos normales. La tasa de aborto espontáneo fue comparable con aquella de la población general y de pacientes con EM sin tratamiento, y no aumentó en mujeres con inicio de embarazo dentro de los 4 meses posteriores a la exposición a alemtuzumab. Hubo un aumento mínimo de recaídas posparto.
Alemtuzumab
¿Por qué tiempo es cerebro en Esclerosis Múltiple?
Es de suma importancia para los pacientes que el médico realice el diagnóstico precoz y de esta forma reciba el tratamiento adecuado lo antes posible. Aunque la Esclerosis Múltiple no tiene cura, el tratamiento precoz evitará nuevas recaídas y prevendrá la discapacidad.
Seguridad de alemtuzumab durante 9 años en pacientes con otra autoinmunidad distinta a EM
La autoinmunidad basal concomitante a EM no predice el desarrollo de autoinmunidad adicional luego del tratamiento con alemtuzumab, según los estudios clínicos. Además, no se evidenció que efectos adversos autoinmunes tiroideos luego de alemtuzumab predigan el desarrollo de otra enfermedad autoinmune, de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y postmarketing.
Resultados de alemtuzumab durante 9 años en pacientes con EMRR muy activa de CARE-MS I y II (TOPAZ)
En pacientes con EM altamente activa, independientemente del tratamiento previo, el uso de alemtuzumab mostró mejores resultados clínicos y de RMN en comparación con SC IFNB-1a y mantuvo la eficacia durante 9 años; disminuyendo la TAR, mejorando o estabilizando el EDSS, y reduciendo la pérdida de volumen cerebral.
Recaída posparto después del Primer Estudio en Embarazo de pacientes con EMRR tratadas con alemtuzumab: Más...
Las tasas de recaída posparto aumentaron mínimamente durante el primer año después del embarazo en pacientes tratados con alemtuzumab, en pacientes que tenían una actividad de la enfermedad alta antes del inicio del estudio (TAR: 1,76), aunque fue menor a lo observado en la literatura. Las tasas de recaída regresaron a los niveles previos al embarazo en el segundo y tercer año posparto.
Transición a alemtuzumab después de rituximab o Ocrelizumab: un análisis retrospectivo de resultados del mundo...
En este estudio exploratorio de una pequeña cohorte de pacientes con EM en el mundo real, que hicieron la transición de terapias anti-CD20 a alemtuzumab, el número total de síntomas y comorbilidades preespecificados informados fue más bajo después de iniciar alemtuzumab.
Impacto de alemtuzumab en la capacidad de trabajo en Pacientes con EMRR: análisis agrupado de Ensayos C...
Se presentan hallazgos que destacan el efecto de alemtuzumab en la mejora de los resultados de la capacidad laboral y su potencial para aumentar la participación laboral en pacientes con EMRR. La tasa de baja laboral por EM entre los pacientes que recibieron alemtuzumab se mantuvo estable durante 6 años.
Seguridad de alemtuzumab durante 9 años con otra autoinmunidad distinta a EM
En Ectrims 2020 se expuso que la incidencia de EA autoinmunes post- tratamiento con alemtuzumab no se asoció con autoinmunidad basal. Además, la aparición de autoinmunidad tiroidea no predeciría una enfermedad autoinmune grave posterior, como PTI, hepatitis autoinmune o linfohistiocitosis hemofagocítica. Estos últimos se producen entre 18 y 36 meses después del tratamiento (luego de la repoblación de linfocitos)
Alemtuzumab redujo la atrofia cerebral durante 6 años en pacientes sin recaída ni actividad de la enfermedad por RM...
Alemtuzumab redujo significativamente la atrofia cerebral frente a IFNB-1a SC en pacientes con EMRR en ausencia de recaída y actividad de la enfermedad por RMN. Con hallazgos que sugieren efectos neuroprotectores independientes de su efecto sobre la actividad de la enfermedad aguda, incluida la desaceleración del avance de la atrofia cerebral.
Niveles séricos de cadenas ligeras de neurofilamentos como indicador de respuesta al tratamiento, en pacientes...
Los niveles bajos de sNfL durante el tratamiento se asociaron significativamente con una disminución de la actividad de la enfermedad y de la pérdida de volumen cerebral en pacientes tratados. Estos datos respaldan la posibilidad de que sNfL sea un marcador para detectar una respuesta al tratamiento subóptima en pacientes con EMRR
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