Gauchers sjukdom

Gauchers sjukdom är en ärftlig, sällsynt lysosomal inlagringssjukdom som kan drabba både män och kvinnor.

Gauchers sjukdom, också kallad morbus Gaucher, orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas (också kallad β-glukocerebrosidas, β-glukosidas eller cerebrosid-β-glukosidas). Enzymbristen medför att glukosylceramid inte kan brytas ned utan inlagras i kroppen, vilket leder till att olika organ, främst mjälten och levern, förstoras och skadas. Sjukdomen delas in i tre huvudtyper och svårighetsgraden varierar från svåra symtom redan vid födseln till mild sjukdom som visar sig först i vuxen ålder.

Gaucher typ 1 den vanligaste sjukdomsformen, drabbar främst ungdomar och vuxna. På grund av inlagringen av glukosylceramid växer lever och mjälte. Den växande mjälten kan anta enorma proportioner och orsaka sekundära förändringar av blodet, som blodbrist (anemi), lågt antal blodplättar (trombocytopeni) och få vita blodkroppar (leukopeni). Mjältinfarkter kan också uppstå. Skrumplever (levercirros) som leder till åderbråck i matstrupen (esofagusvaricer) förekommer ibland. Vid typ 1 finns inga neurologiska symtom. Det finns dock rapporter som visar på en ökad frekvens av Parkinsons sjukdom och perifer nervsjukdom hos några personer med Gaucher typ 1. Inlagring i skelettet leder till missbildning, benbrott och till att delar av skelettvävnaden förstörs (aseptiska bennekroser).

Vid Gaucher typ 2 och 3 finns sjukdomen i nervsystemet redan från fosterlivet. Vid typ 2 sker inlagringen snabbare.

I centrala nervsystemet ansamlas inga Gaucherceller. Nervceller förstörs trots det, vilket leder till progredierande neurodegenerativa sjukdomar, till exempel epilepsi och försämrat minne. En hypotes är att glukosylsfingosin bildas, som är giftigt och förstör cellerna i hjärnan. En annan teori är att Gaucherceller ansamlas runt hjärnans kärl och stryper blodtillförseln och på så sätt skadar cellerna.

Sjukdomen orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Enzymbristen gör att nedbrytningen av glukosylceramid inte fungerar, utan inlagras, framför allt i makrofager.
Makrofager fyllda med glukosylceramid kallas Gaucherceller och ansamlas i olika organ i kroppen.
Genen för enzymet sitter på långa armen på kromosom 1 och betecknas GBA
De flesta mutationerna innebär att en kvävebas i DNA-kedjan är utbytt, vilket leder till att en annan aminosyra bildas.

Gauchers sjukdom utvecklas om man har dubbla anlag för sjukdomen, dvs om man ärvt en muterad GBA-gen från vardera föräldern. Har man ärvt endast en muterad gen blir man frisk anlagsbärare

Symtom vid typ 1- icke-neuronopatisk eller vuxen typ:

Överdriven trötthet
Hematologiska symtom som
- splenomegali (kan vara massiv),
- avvikande perifer blodbild med trombocytopeni och anemi,
- hepatomegali och
- lymfadenopati (sällan förekommande)
Icke-hematolgiska symtom såsom
- skelettsjukdom med skelettsmärta, rubbad tillväxt hos barn, skelettdeformationer, ex Erlenmeyers flask deformity, frakturer, aseptisk bennekros, osteopeni och osteoporos
- everpåverkan (cirros)
- engagemang i lungor (sällsynt), njurar och hjärta (mycket sällsynt).

Symtom vid typ 2 -akut neuronopatisk eller småbarnstyp

Den tidigt debuterande (0-3 månader efter födseln) sjukdomsformen har ett aggressivt förlopp och karakteriseras förutom av mjält- och leverförstoring också av en rad allvarliga, snabbt progredierande, neurologiska skador:
Trismus
Laryngospasm
Opistotonusställning (sprättbågeställning med bakåtböjt huvud)
Konvergent strabism (inåtskelning).
Matnings- och sväljningssvårigheter samt
Aspirationspneumonier.

Dessvärre finns ingen effektiv behandling för denna typ och därför är genomsnittlig överlevnad för dessa patienter bara cirka 1-2 år.

Symtom vid typ 3 -kroniskt neuronopatisk eller ungdomstyp

Gaucher typ 3 är mycket ovanlig globalt sett men cirka 40 % av patienterna med Gauchers sjukdom i Sverige har denna form, där den största gruppen av patienter med typ 3 i landet kommer från Norrbotten och norra Västerbotten och därför kallas denna typ för Norrbottenformen (’Norrbottnian type’ på engelska).

Mutation L444P (ofta i homozygot form) förekommer hos en stor andel av typ 3-patienter. Norrbottenformen räknas som en lindrigare variant av typ 3.Förutom symtom som vid typ 1, förkommer även;

Snabba horisontella sackader
Epilepsi
Strabism
Mental retardation
Ataxi
Spastisk parapares

Gauchers sjukdom bör misstänkas hos en patient med tidigare angivna symtom (framför allt hematologiska och/eller neurologiska och/eller från skelettet) utan någon annan uppenbar förklaring.

Diagnosen fastställs genom att påvisa nedsatt enzymaktivitet av glukosylceramidas i lymfocyter i blodet. Mycket sällsynt brist på aktivatorproteinet för glukosylceramidas kan dock missas. Genmutationsanalys utförs när enzymbrist har bekräftats.

Efter fastställande av diagnosen mäts markörer för sjukdomsaktivitet: chitotriosidas eller CCL 18. Chitotriosidas produceras av aktiverade makrofager och förekommer i höga nivåer i serum hos obehandlade patienter och sjunker vid effektiv behandling.

Diagnosanalyser

Mätning av glukosylceramidas-aktivitet i lymfocyter
Mutationsanalys

Efterföljande kompletterande provtagning

Blodstatus (Hb, LPK med differentialräkning, TPK)
SR, S-elfores, LD, U-sticka
S/Ery-Glukosylceramid
S-chitotriosidas (eller CCL18)
S-Ferritin, S-järn, TIBC, S-kobalamin, leverprover, njurprofil, APTT och INR (PK)

Två medicinska behandlingsmetoder är tillgängliga:

ERT (enzyme replacement therapy) dvs enzymsubstitutionsbehandling. Cerezyme (imiglukeras) och Vpriv (velagluceras alfa) är en sådana behandlingar.
SRT (substrate reduction therapy) substratreducerande behandling. Cerdelga (eliglustat) är en sådan behandling.