Cablivi® (kaplacizumab)

Dosering

Behandling med Cablivi bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med trombotiska mikroangiopatier

Första dosen

Intravenös injektion av 10 mg kaplacizumab före plasmabyte.

Därpå följande doser

Daglig subkutan injektion av 10 mg kaplacizumab efter genomförandet av varje plasmabyte under hela tidsperioden för daglig plasmabytesbehandling, följt av dagliga subkutana injektioner av 10 mg kaplacizumab under 30 dagar efter att plasmabytesbehandlingen har upphört.

Om det vid slutet av den här perioden finns tecken på kvarvarande immunologisk sjukdom rekommenderas det att man optimerar den immunosuppressiva behandlingen och fortsätter med de dagliga subkutana injektionerna av 10 mg kaplacizumab tills tecknen på den bakomliggande immunologiska sjukdomen har försvunnit (till exempel en normalisering av aktivitetsnivån hos ADAMTS13). I det kliniska utvecklingsprogrammet har kaplacizumab administrerats dagligen upp till 65 dagar.

Inhibering av målsubstans

De farmakologiska effekterna av kaplacizumab på inhibering av målsubstans bedömdes med användning av två biomarkörer för von Willebrandfaktor-aktivitet; ristocetin-inducerad trombocytaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) och ristocetin-kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). Full inhibering av von Willebrandfaktor-medierad trombocytaggregation med kaplacizumab indikeras av att nivåerna av RIPA och RICO sjunker under 10 % respektive 20 %. Alla kliniska studier med kaplacizumab påvisade snabb sänkning av RIPA- och/eller RICO-nivåer efter påbörjad behandling, med återgång till ursprungliga nivåer inom 7 dagar efter avslutad behandling. Den subkutana 10 mg-dosen till patienter med aTTP ledde till full inhibering av von Willebrandfaktor-medierad trombocytaggregation, påvisad med RICO-nivåer på < 20 % under hela behandlingsperioden.

Disposition av målsubstans

Den farmakologiska effekten av kaplacizumab på disposition av målsubstans mättes med hjälp av von Willebrandfaktor-antigen och faktor VIII koagulationsaktivitet (faktor VIII:C) som biomarkörer. Vid upprepad administrering av kaplacizumab noterades en 30 – 50-procentig minskning av von Willebrandfaktor antigennivåer i kliniska studier, där maximum uppnåddes inom 1 – 2 dagars behandling. Eftersom von Willebrand-faktorn fungerar som bärare för faktor VIII, ledde en reduktion av nivåerna av von Willebrandfaktor-antigen till en liknande reduktion av faktor VIII:C-nivåerna. De minskade nivåerna av von Willebrandfaktor-antigen och FVIII:C var övergående och återgick till ursprungliga nivåer då behandlingen upphörde.

De vanligaste biverkningarna i kliniska studier var näsblod, huvudvärk och blödningar i tandköttet. Den vanligaste allvarliga biverkningen var näsblod.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar listas nedan enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och enligt frekvens. Frekvenser definieras som följer: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Blödningsepisoder: se nedan

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Cerebral infarkt
Ögon		Blödning i ögat*
Blodkärl		Hematom*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Näsblod*	Dyspné, hemoptys*
Magtarmkanalen	Blödning från tandköttet*	Hematemes*, hematokesi, melena*, övre gastroin-testinalblödning*, blödning från hemorrojder*, rektalblödning*, hematom i bukväggen*
Hud och subkutan vävnad	Urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi
Njurar och urinvägar		Hematuri*
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Menorragi*, vaginalblödning*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi, trötthet	Blödning på injektionsstället*, klåda på injektionsstället, erytem på injektionsstället, reaktion på injektionsstället
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Subaraknoidalblödning*

Aktiv, kliniskt signifikant blödning

I händelse av aktiv, kliniskt signifikant blödning bör behandling med Cablivi avbrytas. Vid behov kan användning av von Willebrandfaktor-koncentrat övervägas för att korrigera hemostasen. Behandlingen med Cablivi bör bara återupptas efter tillstyrkan av en läkare med erfarenhet av behandling av trombotiska mikroangiopatier.

Ökad blödningsrisk

I en situation med samtidig användning av perorala antikoagulantia eller höga heparindoser På grund av eventuellt ökad risk för blödning, krävs nytta/risk-bedömning och noggrann klinisk övervakning inför start eller återupptagande av behandling med perorala antikoagulantia eller heparin i hög dos. I en situation med samtidig användning av trombocytaggregationshämmare och/eller lågmolekylärt heparin (low molecular weight heparin, LMWH) Trots att ingen ökad risk för blödning observerades vid kliniska läkemedelsprövningar, kräver samtidig behandling med trombocytaggregationshämmare och/eller LMWH en nytta/risk-bedömning och noggrann klinisk övervakning.

Patienter med koagulopatier

På grund av en eventuellt ökad risk för blödning bör användning av Cablivi till patienter med bakomliggande koagulopatier (t.ex. hemofili, annan brist på koagulationsfaktorer) åtföljas av noggrann klinisk övervakning.

Patienter som ska opereras

Om en patient ska genomgå en elektiv operation eller en tandläkarbehandling, bör patienten instrueras om att informera läkaren eller tandläkaren om att han eller hon tar Cablivi, och behandlingen bör avbrytas minst 7 dagar före det planerade ingreppet. Patienten bör också informera den läkare som har ansvar för behandlingen med Cablivi om det planerade ingreppet. Om en akutoperation blir nödvändig bör man överväga att ge von Willebrandfaktor-koncentrat för att korrigera hemostasen.

Allvarligt nedsatt leverfunktion

Ingen formell studie med kaplacizumab har gjorts på patienter med allvarlig akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion och det finns inga data om användningen av kaplacizumab för dessa populationer. Användning av Cablivi i denna population kräver nytta/risk-bedömning och noggrann klinisk övervakning.

Graviditet

Kategori B:2.

Det finns inga data om användning av kaplacizumab hos gravida kvinnor. Studier på marsvin visade ingen effekt av kaplacizumab hos mödrarna eller fostren (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en förebyggande åtgärd är det lämpligt att undvika att använda Cablivi under graviditet.

Amning

Grupp IVb.

Det finns inga data om användning av kaplacizumab hos ammande kvinnor. Det är inte känt om kaplacizumab utsöndras i modersmjölk. En risk för barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste tas om huruvida amning ska avbrytas eller om man ska avstå från/avbryta behandlingen, med beaktande av fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av kaplacizumab på fertilitet hos människa är okända. I toxikologiska djurstudier observerades ingen påverkan av kaplacizumab på manliga eller kvinnliga fertilitetsparametrar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

 

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen anpassning av dosen är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen anpassning av dosen är nödvändig till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Se avsnitt Varningar och försiktighet för speciella överväganden avseende patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Äldre

Det finns visserligen endast begränsad erfarenhet av behandling med kaplacizumab till äldre, men inga tecken tyder på att dosjustering eller speciella försiktighetsåtgärder skulle vara nödvändiga för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kaplacizumab i den pediatriska populationen har inte fastställts i kliniska prövningar. Cablivis dosering hos ungdomar 12 år och äldre som väger minst 40 kg är densamma som hos vuxna (se avsnitt Farmakokinetik). Inga rekommendationer kan göras om dosering av Cablivi hos barn under 40 kg kroppsvikt.